23WCLC丨PFS获益，OS阴性的KRAS抑制剂前景预测
肺癌，尤其是非小细胞肺癌的研究进展对于其他瘤种多有借鉴意义，也能丰富自己肝胆胰肿瘤领域以外的知识体系，尤为关注在肺癌领域已经取得突破进展的既往不可成药的KRAS靶点研究进展。
——2023WCLC KRAS抑制剂快讯——
2023年IASLC世界肺癌大会(WCLC)于9月9-12日在新加坡举行。WCLC是致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的多学科肿瘤学会议，每届都有来自全球100多个国家的7000多名专业人士参会，共同探讨肺癌和其他胸部恶性肿瘤的前沿诊疗进展。
KRAS G12C突变发生于大约14%的NSCLC患者，既往不可成药的靶点，近年来也迎来了两款产品的上市，由此带来KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者的治疗格局的转变。Sotorasib是经过近40年研究后批准的第一个KRAS靶向疗法，也是唯一一个批准用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的靶向药物。在讲解2023 WCLC上Sotorasib的最新研究数据之前，我们先来回顾下Sotorasib的获批历程。
KRAS p.G12C药物——Sotorasib
2021年5月28日，美国FDA加速批准安进公司研发的索托拉西布（Sotorasib，商品名：Lumakras，药品编码：AMG-510）上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者至少接受过一种全身性治疗。
2021年1月12日，百济神州与安进合作的靶向KRAS p.G12C药物AMG510（Sotorasib）被NMPA纳入“拟突破性治疗药物品种”。
2020年12月，FDA已授予AMG 510突破性药物资格（BTD）和实时肿瘤学审查资格（RTOR）。用于治疗既往接受过至少一种系统性治疗的携带KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
如此具有划时代意义的药物，治疗效果却有些差强人意。
2022 ESMO
在Sotorasib的III期确证性研究，即CodeBreak 200 （NCT04303780）研究，获得了PFS显著获益，却OS阴性结果，为Sotorasib的未来走向蒙上了一层阴影。
2022年ESMO，sotorasib在非小细胞肺癌中的首次随机、对照III期临床试验CodeBreaK 200的详细验证数据披露。结果显示，sotorasib对比多西他赛显著改善了mPFS：5.6个月vs. 4.5个月（HR，0.66 [95% CI：0.51，0.86]；P=0.002）。Sotorasib的ORR也显著高于多西他赛:28%vs.13%（P<0.001）。然而，遗憾的是，关键次要终点总生存期却没有实现显著差异：10.6个月和 11.3 个月（HR，1.01 [95% CI：0.77, 1.33]；P=0.53）。
这样的结果，一度让我有些迟疑，作为加速附条件批准上市的Sotorasib，为何III期确证性研究的主要终点采用的是PFS而不是OS？PFS获益，而OS不获益，是否意味着这个适应症要收回？查阅资料发现，FDA指导要求多西他赛组的患者能够在疾病进展后交叉接受Sotorasib。这种转变保持了PFS主要终点的统计功效。足见对于无药物可及的未满足的临床需求，FDA还是基于患者获益最大化的原则，进行药物的尽可能可及，展示出人性的光辉。也凸显出企业提前与药监部门沟通的必要性。也期待在2023年10月5日FDA召开的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议上，基于确证性III期研究CodeBreak 200，是否会将sotorasib用于治疗KRAS G12C突变的局晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者的加速批准（AA）转换为完全批准。
在等待结果公布还有一段时间，我们来看下2023年WCLC上有关sotorasib的研究报道。
2023 WCLC
简介：
Sotorasib是第一种口服的、不可逆的KRASG12C抑制剂，在既往接受过治疗的KRAS G12C突变型晚期NSCLC中，其无进展生存期（PFS）优于多西他赛（HR=0.66；p=0.0017）。
索托拉西布联合卡铂在小鼠模型中显示出增强的抗肿瘤功效。
在这里，我们报告了CodeBreaK 101子协议F的第一项全球研究，评估了sotorasib与卡铂和培美曲塞联合治疗的安全性和疗效。
方法：
在这个剂量探索和扩展研究中，KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者接受sotorasib每日960mg+培美曲塞500mg/m2 IV Q3W+卡铂AUC 5 IV Q3W（最多4个疗程）。
培美曲塞和sotorasib连续使用，直到出现疾病进展、对研究药物不耐受、撤回同意或研究结束。
剂量探索阶段（A队列的1剂量水平）中，患者先前接受过抗PD-(L)1和/或基于铂的联合化疗，或拒绝标准治疗。剂量扩展阶段中，A1队列的患者之前没有接受过抗PD-(L)1和基于铂的化疗；A2队列的患者之前接受过抗PD1单药治疗、基于铂的化疗，或新辅助/辅助化疗。
主要终点包括剂量限制性毒性、治疗后出现的不良事件和与治疗相关的不良事件（TRAEs）。次要终点包括ORR、DCR、DOR、根据RECIST 1.1评估的PFS和OS。
研究结果：
截至2023年2月3日，共有30名患者（中位年龄67岁；男性占60%；ECOG 0/1：47%/53%）接受了sotorasib与卡铂和培美曲塞的联合治疗；19名患者为初治组，11名患者经历了一线治疗。
29名患者（97%）出现了与治疗相关的不良事件（TRAEs），其中19名患者（63%）的不良事件为3-4级。最常见的3-4级TRAEs是中性粒细胞减少症（9例[30%]）、贫血和血小板减少症（均为5例[17%]）。没有发生致命的不良事件。
在一线治疗中，客观缓解率（经确认+未经确认）为73%（95% CI：45，92），疾病控制率为100%。
在二线治疗（2L）中，客观缓解率为55%（95% CI：23，83）。在所有经确认的缓解患者中，中位缓解持续时间尚不可估计。无进展生存时间（PFS）和总生存期（OS）的数据尚不完整。
具体研究结果有些差异，以下面AMGEN公司的公告为准。
在一线治疗的患者（n=20）中，确认的客观有效率（ORR）为65%，疾病控制率（DCR）为100%（95%CI:83.2100）。在二线治疗中的可评估患者（n=13）中，ORR为54%，DCR为85%（95%CI:54.698.1）。在PD-L1表达低于1%的患者中，一线的ORR为62%，二线为50%。中位随访3.0个月，观察到初步的快速和持久的反应。无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）尚不成熟。
KRAS G12C抑制剂——adagrasib
2022年12月13日，美国FDA宣布加速批准Mirati公司KRAS G12C抑制剂Krazati（adagrasib）上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者先前至少接受过一种全身性疗法。这是FDA批准的第二款直接抑制KRAS突变体活性的靶向疗法。
2023 WCLC
此次WCLC大会上也进一步公布了KRYSTAL-1研究的结果：旨在评估Adagrasib（MRTX849）单药治疗晚期/转移性KRAS G12C突变型NSCLC的2年随访结果。ORR为43.0%，mDOR为12.4个月。mPFS为6.9个月，mOS为14.1个月。
也正是基于该项研究结果，2022年12月13日，美国FDA宣布加速批准Mirati公司KRAS G12C抑制剂Krazati（adagrasib）上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者先前至少接受过一种全身性疗法。这是FDA批准的第二款直接抑制KRAS突变体活性的靶向疗法。
Adagrasib是一款具有高度特异性的强力口服KRAS G12C抑制剂，经过优化设计具有持久的靶点抑制能力。Adagrasib具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，而且能够穿过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药物效力。2021年6月，美国FDA授予它突破性疗法认定，用于治疗携带KRAS G12C突变的经治非小细胞肺癌患者，同期，再鼎医药获得了adagrasib在大中华区的研究、开发、生产及独家商业权利。
两款KRAS 药物，都采用了国内引进的商业合作战略。再鼎和百济神州也是license-in的翘楚，对于既往“不可成药”靶点产品的国内商业化运作，也是从biopharma向MNC迈进的必然一步。尤其是当下自主研发陷入困境一众Biotech企业。但对于KRAS抑制剂来说，解决了成药问题以后，耐药现象同样会很快出现，且会限制KRAS抑制剂在临床上的应用，且sotorasib的III期确证性研究展示出的PFS获益、OS阴性结果，需要在10月份才能尘埃落定。
