Trop2 ADC丨AZ、罗氏、吉列德三阴乳腺癌竞争加剧

——Trop2 ADC Trodelvy——
2023年2月24日，DS-8201在中国获批，针对的适应症为：单药适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。作为第三代的ADC药物，重新定义了Her2低表达人群。对于Her2阳性乳腺癌人群，是一种福音。但对于更难以治疗的三阴乳腺癌（TNBC）人群，Trop2 ADC 药物同样有所突破，也趁DS-8201国内上市的势头，重新梳理下既往关注的两个潜力靶点之一的Trop2，另一个靶点也今年迎来了突破：Claudin18.2。（CLDN18.2单抗胃癌率先撞线，ADC/双抗紧随，胰腺癌在望）
2023年2月2日，吉利德公布2022年业绩，全年总收入269.82亿美元，与去年收入基本持平（270.08亿美元）。研发投入59.12亿美元，同比增长9.4%。肿瘤学业务方面，得益于Trop2 ADC Trodelvy（戈沙妥珠单抗）和两款细胞疗法的良好增势，吉利德在这一领域首次突破20亿美元大关，实现22亿美元收入，同比增长71%。2020年，Trodelvy销售收入6.8亿美元，同比增长78.9%，主要是由于已获得美国、欧盟、澳大利亚等多地监管机构的批准，三阴乳腺癌和尿路上皮癌患者用药比例持续增加；值得一提的是，2022年6月，中国药监局批准了Trodelvy用于治疗三阴乳腺癌的上市申请，这也将进一步推动Trodelvy的销售增长。

——Trop2 ADC 布局企业——

Trodelvy的上市，带来的突出意义是帮助ADC实现了Her2靶点的限制。除了吉利德，重多行业巨头也纷纷布局该靶点。走在前列的是阿斯利康和吉列德。阿斯利康将分期向第一三共支付包含上市销售相关里程碑款项，共计60亿美金；吉利德以210亿美元收购Immunomedics，获得其核心药物Trop2-ADC产品Trodelvy，已获批上市。国内科伦、百奥泰、君实也都有涉及，都处于I期临床。

摘自（NextPharm）

——Trop2——

TROP2促进肿瘤浸润和转移（图片来源：Cusabio）

Trop2是重要的肿瘤发展因子，其高表达于多种肿瘤，如乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、胰腺癌等，可促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移扩散等过程，其高表达与肿瘤患者生存期缩短及不良预后密切相关，因此以Trop2为靶点的抗肿瘤药物研究具有重要意义。

由于三阴乳腺癌患者的Trop-2表达率高达90%，在正常组织中表达有限，因此，我们也看到，目前临床选择的适应症，主要集中在三阴乳腺癌。

——TNBC 中国市场规模——

三阴性乳腺癌（TNBC）在乳腺癌中的占比为 15%，全球TNBC发病人数由 2015 年的29.4万人增加至2019年的32.0万人，年复合增长率为 2.1%。 

中国TNBC发病人数在 2015 年到 2019 年以 1.8%的年复合增长率由 4.6 万人增加至 4.9 万人。预计到 2024 年新发人数将达到 5.3 万，其复合年增长率为1.5％。新发人数将以 1.0%的复合年增长率持续增长，并于 2030 年达到 5.6 万。 

整体而言，发病率并不高。以此小适应症为主要的临床试验选择，也是期望通过突破性研究获得快速审批。

中国三阴性乳腺癌新发病人数，2015-2030E

让我们接下来看下中国TNBC市场规模，在 2015 年的市场规模为 32 亿元人民币，并在 2019 年增长至 46 亿元人民币。目前中国有 PARP 抑制剂（在卵巢癌的治疗方面，PARP 抑制剂令人期待）、 PD-1/L1 等靶向治疗和免疫治疗产品正处于临床阶段，预计随着新型疗法的不断获批，未来三阴性乳腺癌药物市场在2024 年达 63 亿元人民币， 2030 年达 103 亿元人民币，期间年复合增长率为 8.7%。

面对DS-8201的强势来袭，罗氏的第二代ADC药物 T-DM1多次降价应对，阿斯利康与罗氏在HER2+乳腺癌的竞争已经延续到了更为凶险的三阴乳腺癌。此次对决的不是DS-8201与T-DM1，而是罗氏的阿替利珠单抗与阿斯利康TROP2 ADC（Dato-DXd；DS-1062） 。

2021年08月29日，罗氏已决定自愿从美国撤回一项加速批准：抗PD-L1疗法Tecentriq（泰圣奇，通用名：atezolizumab，阿替利珠单抗）联合化疗（Abraxane，白蛋白结合型紫杉醇[nab-紫杉醇]），用于治疗经FDA批准的检测方法证实肿瘤表达PD-L1、不可切除性、局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）成人患者。

2021年12月7日，阿斯利康和第一三共更新Datopotamab Deruxtecan（一种TROP2 DXD ADC）在TROPION-PanTumor01 临床试验中的1期数据。

初期数据还是令人振奋的，根据盲法独立中央审查（BICR）评估，在接受 datopotamab deruxtecan（6 mg/kg [n=42] 和 8 mg/kg [n=2]）治疗的 44 名患者中，有 15 名观察到客观缓解， ORR 为 34%。中位随访时间为 7.6 个月（范围，4-13 个月）后，14 名确认的完全/部分缓解 (CR/PR) 和 1名等待确认的CR/PR，另外 17 名患者病情稳定（SD）。中位缓解持续时间 (DOR) 未达到（范围，2.7 – 7.4 +个月）。观察到的疾病控制率 (DCR) 为 77%。

目前，TNBC侵袭性强，易转移，预后极差，确诊后的生存期通常不超过20个月，5年生存率不足15%。TNBC对激素疗法和靶向治疗都不敏感，一般按照预后较差的乳腺癌进行常规治疗，标准疗法是术后使用含有蒽环类或紫杉醇类的新辅助化疗。由于TNBC患者的ER受体、PR受体或HER2受体存在多种亚型，即便是同一治疗方案，不同患者的应答水平也有很大差异大，而且多数患者很快会产生耐药性。

所以，针对于TNBC的治疗，仍然任重道远。