I期获批上市丨埃万妥单抗临床探秘，双抗剂量摸索及输液反应处理
随着双抗赛道热度的不断升温，寻求已上市的具有里程碑意义的双抗的临床试验设计，有效寻找新型抗体在剂量爬坡，注射频率，以及irAE等方面的独特性，去思索双抗未来的有效遵循规则，其实也是在读古典经集。今天，我们就回溯依托I期临床试验，快速被FDA批准上市的强生的埃万妥单抗( amivantamab、Amivantamab-vmjw、Rybrevant)。
2021年5月21日，美国FDA首次批准埃万妥单抗上市，用于治疗铂类化疗治疗中或之后疾病进展的携带EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。
——正 文——
Amivantamab在EGFR外显子20插入突变的含铂化疗进展后非小细胞肺癌的CHRYSALIS I期研究的初步结果
研究目的
具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子20插入（Exon20ins）突变的非小细胞肺癌（NSCLC），对已经获得适应症批准的酪氨酸激酶抑制剂具有固有耐药性。
埃万妥单抗是一种双特异性抗体（EGFR/c-Met双抗），靶向表皮生长因子受体(EGFR)和间质-上皮细胞转化因子(MET)受体。可与每个受体的胞外结构域结合，绕过酪氨酸激酶抑制剂结合位点的耐药性。
Amivantamab 作用机制
研究方法
CHRYSALIS是一项I期、开放标签、剂量递增和剂量扩展研究，纳入的患者为EGFR Exon20ins NSCLC患者人群。主要终点是剂量限制毒性和客观缓解率。
CHRYSALIS研究设计和埃万妥单抗治疗剂量和时间
该文章报告了铂类化疗后进展的EGFR Exon20ins非小细胞肺癌患者的研究结果，患者接受推荐的II期剂量1050 mg 埃万妥单抗（1400 mg，≥80 kg）治疗，前4周每周一次，然后从第5周开始每2周一次。
研究结果
在有效人群（n=81）中，中位年龄为62岁（范围为42-84岁）；40名患者（49%）是亚洲人，既往治疗的中位数为2（范围1-7）。
随时间的肿瘤反应和亚组的ORR
有效人群中的肿瘤缩小减少和响应率
独立盲法中心评价的ORR
ORR为40%（95% CI，29至51），包括三例完全缓解，中位缓解时间为11.1个月（95% CI，6.9至未达到）。中位无进展生存期为8.3个月（95%CI，6.5-10.9）。
AEs汇总
在安全监测人群（n =114）中，最常见的不良事件是98名患者（86%）出现皮疹，75名患者出现输液相关反应（66%），51名患者出现甲沟炎（45%）。
最常见的3-4级不良事件是6名患者出现低钾血症（5%），4名患者出现皮疹、肺栓塞、腹泻和中性粒细胞减少症（4%）。分别有13%和4%的患者报告了与治疗相关的剂量减少和停药。
研究结论
埃万妥单抗通过其新颖的作用机制，在铂类化疗进展的EGFR Exon20ins突变的NSCLC患者中产生了稳健和持久的疗效反应，安全性可耐受。
——细节探究——
剂量爬坡
剂量递增的主要目的是确定最大耐受剂量和推荐的II期剂量（RP2D），而剂量扩大的主要目的则是评估埃万妥单抗在RP2D时的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。
剂量增加和扩大的主要终点分别是剂量限制毒性的发生率和客观缓解率（ORR）。次要终点包括反应持续时间（DOR）、临床受益率（CBR）、无进展生存期（PFS）和OS。
剂量递增采用常规的3+3设计，评估前28天周期中每周（QW）静脉注射一次的埃万妥单抗剂量，随后的周期中每隔一周（Q2W）注射一次。
输液反应
鉴于输液相关反应(IRR)的发生率较高，也特意查询了下其说明书的应对方案：在IRR的第一个征兆时中断输液，根据严重程度降低输注速度或停止治疗。具体罗列如下：
输液反应 1-2级
如果怀疑IRR，中断输注，并监测患者直到反应症状消失
以反应发生时输液速率的50%恢复输液
如果30分钟后没有其他症状，输液速度可能会加快（见表6）
包括皮质类固醇和后续剂量的预用药（见表3）
备注：Antihistamine：抗组胺药； Diphenhydramine：苯海拉明；Antipyretic：解热的；Acetaminophen：对乙酰氨基酚；Glucocorticoid：糖皮质激素；Dexamethasone：地塞米松；Methylprednisolone ：甲基强的松龙。
输液反应 3级
中断输注并给予支持性护理药物。监测患者直到反应症状消失。
参考文献
1. Cancer Discov(2020) 10 (8): 1194–1209.
2. J Clin Oncol. 2021 Oct 20;39(30):3391-3402.
