重磅 ！ABclonal RNA-seq产品再次荣登《Cell》

恶性肿瘤发病机制复杂，发现与鉴定肿瘤早期事件，对于诊治恶性肿瘤具有重要意义。厦门大学周大旺和陈兰芬课题组在《Cell》上发表“Glycogen accumulation and phase separation drives liver tumor initiation ”一文发现在肝脏早期肿瘤病灶及小肿瘤中普遍存在糖原过度累积的现象，通过RNA-seq（ABclonal, Cat. No. RK20303）找到肿瘤起始过程中催化糖原分解的关键基因—葡萄糖-6-磷酸酶（G6PC）显著下调。

该发现改变了对肿瘤代谢已有的认知—瓦博格效应（Warburg effect），并进一步阐明累积的糖原经过液-液相分离来抑制Hippo信号通路的活性，从而驱动肿瘤的发生发展。

1、肿瘤发生早期G6PC下调促进糖原积累和肝癌发生

研究人员通过分析早期阶段的小鼠肝癌组织与临床肝癌样本，发现在肝脏早期肿瘤病灶及小肿瘤中普遍存在糖原过度累积的现象。

为了探究这一作用机制，作者使用激光显微技术切割下高糖原积累的小鼠肝癌早期恶性病变组织和正常的癌旁组织进行RNA-seq检测，对参与糖原分解与合成代谢途径的基因表达水平比较发现，糖原分解酶G6PC（葡萄糖-6-磷酸酶）在癌病变区域表达显著下降。

G6pc△Alb敲除小鼠模型和Pygl△Alb（编码肝糖原磷酸化酶，可分解肝糖原）小鼠模型进一步证实糖原积累通过阻断Hippo信号活性，激活Yap，促进肝脏肿大和癌症的发生。免疫双荧光定位发现G6pc△Alb和Pygl△Alb小鼠肝组织中，糖原积累会诱导Mst1/2在细胞中的聚集。

2、累积的糖原经过液-液相分离途径抑制Hippo信号活性

本研究发现过多糖原累积会发生液-液相分离（LLPS：liquid-liquid phase separation），在细胞浆中形成糖原液滴。批量免疫共沉淀筛选筛选到Laforin能够和Mst1强烈互作，且Laforin会促进Mst1/2滞留在糖原液滴中。

动物和细胞模型中均发现Laforin能够积累糖原，Laforin在累积糖原介导的Hippo/Mst1/2信号抑制中是必不可少的。此外，通过免疫荧光染色发现， WW45作为Mst1/2下游信号的支架蛋白和关键的正调控因子不存在于糖原液滴中，且在糖原存在的情况下，Laforin能够与WW45竞争性结合Mst1/2破坏Mst1/2-WW45复合体。

总的来说，糖原LLPS导致Laforin-Mst1/2复合体在糖原液滴中组装，从而破坏WW45-Mst1/2复合体，从而激活Yap以促进细胞存活和加速肝脏肿瘤的发生，消除糖原积累可降低癌症发病率。