今天介绍的是丝状病毒的另一个分枝——马尔堡病毒(Marburgvirus/MARV)。

简介

        马尔堡病毒是丝状病毒科的一种出血热病毒，是马尔堡病毒属的成员。马尔堡病毒（MARV）在人类和非人类灵长类动物中引起马尔堡病毒病，这是一种病毒性出血热。该病毒被认为是极其危险的。世界卫生组织（WHO）将其列为4级风险病原体（需要生物安全级4级等效收容）。在美国，美国国立卫生研究院/国家过敏与传染病研究所将其列为A类优先病原体，而疾病控制与预防中心将其列为A类生物恐怖活动病原体。它也被澳大利亚集团列为出口管制的生物制剂。

       该病毒可以通过接触一种果蝠传播，也可以通过不加保护的性行为和皮肤破损而通过体液在人与人之间传播。该疾病可引起出血，发烧和其他类似埃博拉的症状。葬礼特别有风险。感染后无法对病毒进行实际治疗，但是早期对脱水等症状进行专业治疗可大大增加生存机会。

发现

        马尔堡病毒于1967年首次被描述。在1960年代德国城市马尔堡和法兰克福以及南斯拉夫首都贝尔格莱德的小规模爆发中就注意到了这一点。德国工人曾在该城市的前主要工业工厂Behringwerke（当时是Hoechst的一部分）以及今天的CSL Behring接触过受感染的绿猴（Chlorocebus aethiops）的组织。在这些暴发期间，有31人被感染，其中7人死亡。

        该病毒与拉夫病毒（Ravn virus）均为马尔堡病毒属的两个成员之一，该病毒隶属于马尔堡病毒科，属丝状病毒科（Filovirus）。马尔堡病毒的名称来源于德国黑森州的城市马尔堡。

        马尔堡病毒是在1967年以该名称首次引入的。在2005年，该病毒的名称更改为维多利亚湖马尔堡病毒，不幸的是与该物种的维多利亚湖马尔堡病毒的拼写相同。但是，大多数科学文章仍然提到马尔堡病毒。因此，在2010年，恢复了马尔堡病毒的名称，并更改了物种名称。

马尔堡出血热

       MARV是引起人类马尔堡病毒病（MVD）的两种马尔堡病毒之一（在文献中通常也称为马尔堡出血热，MHF）。 另一个是拉夫病毒（RAVV）。 两种病毒均符合成为马尔堡病毒物种的条件，因为它们的基因组与原型马尔堡病毒或马尔堡病毒变种Musoke（MARV / Mus）在核苷酸水平上的差异小于10％。

病毒学特征

基因组

      像所有单链反义RNA病毒一样，马尔堡病毒颗粒含有非感染性，线性，无节段的反义单链RNA基因组，其具有互补的3'和5'末端，不具有5'帽，无聚腺苷酸且无共价连接蛋白质。马尔堡病毒基因组长约19kbp，按顺序包含七个基因 3'-UTR-NP-VP35-VP40-GP-VP30-VP24-L-5'-UTR

结构

      像所有丝状病毒一样，马尔堡病毒颗粒是丝状颗粒，可能以牧羊犬的弯曲形状或“ U”或“ 6”的形式出现，并且它们可能是盘绕的，环形的或分支的。马尔堡病毒的宽度通常为80 nm，但长度有所不同。一般而言，马尔堡病毒的中值粒径在795至828 nm之间（与埃博拉病毒粒子相反，埃博拉病毒粒子的中值粒径为974–1,086 nm），但在组织培养中检测到的长至14,000 nm。 马尔堡病毒由七个结构蛋白组成。中心是螺旋核糖核衣壳，由包裹核蛋白（NP）聚合物的基因组RNA组成。与核糖核蛋白相关的是RNA依赖性RNA聚合酶（L），聚合酶辅因子（VP35）和转录激活因子（VP30）。核糖核蛋白嵌入基质中，该基质由主要（VP40）和次要（VP24）基质蛋白形成。这些颗粒被源自宿主细胞膜的脂质膜围绕。膜锚定一种糖蛋白（GP1,2），该糖蛋白从其表面突出7至10 nm的尖峰。尽管马尔堡病毒颗粒在结构上与埃博拉病毒颗粒几乎相同，但在抗原学上却截然不同。

侵入

        尼曼-匹克C1（NPC1）胆固醇转运蛋白似乎对于感染埃博拉病毒和马尔堡病毒都是必不可少的。在同一期《自然》杂志上发表的两项独立研究表明，埃博拉病毒细胞的进入和复制需要NPC1。在实验室中，当缺乏NPC1的患者的细胞暴露于埃博拉病毒时，这些细胞可以存活并表现出对该病毒的免疫力，这进一步表明埃博拉病毒依赖NPC1进入细胞。这可能意味着人类NPC1基因的遗传突变可能使某些人对影响人类的最致命的已知病毒之一具有抗性。相同的研究描述了与马尔堡病毒相似的结果，表明它也需要NPC1才能进入细胞。此外，NPC1被证明对丝状病毒的进入至关重要，因为它直接与病毒包膜糖蛋白结合来介导感染，而NPC1的第二个溶酶体结构域也介导了这种结合。

         一项原始研究显示，小分子通过阻止病毒糖蛋白与NPC1结合来抑制埃博拉病毒感染。在另一项研究中，显示对NPC1杂合的小鼠可免受适应小鼠的埃博拉病毒的致命攻击。

复制

       马尔堡病毒的生命周期始于病毒体附着到特定的细胞表面受体，然后病毒体被膜与细胞膜融合，并伴随病毒核衣壳释放到细胞质中。病毒RdRp会部分脱去核衣壳，并将基因转录成正链mRNA，然后将其翻译为结构蛋白和非结构蛋白。马尔堡病毒L与位于基因组3'端的单个启动子结合。转录要么在一个基因后终止，要么继续到下游的下一个基因。这意味着接近基因组3'末端的基因被转录的数量最多，而接近5'末端的基因被转录的可能性最小。因此，基因顺序是转录调控的一种简单但有效的形式。产生的最丰富的蛋白质是核蛋白，其在细胞中的浓度决定了L何时从基因转录切换到基因组复制。复制产生全长的正义反基因组，然后转录成反义的病毒后代基因组拷贝。新合成的结构蛋白和基因组会自我组装并堆积在细胞膜内部附近。病毒粒子从细胞中发芽，从它们发芽的细胞膜中获得包膜。然后，成熟的子代颗粒感染其他细胞以重复该循环。

生态学

       据报道，2009年从捕获的健康埃及果蝠（Rousettus aegyptiacus）中成功分离出了传染性MARV。这种分离以及传染性RAVV的分离强烈表明，旧世界的果蝠参与了马尔堡病毒的自然维持。有必要进行进一步的研究来确定埃及果蝠是MARV和RAVV的真正宿主，还是它们通过与另一只动物接触而被感染，因此仅作为中间宿主。最近，第一个用MARV感染埃及果蝠（Rousettus aegyptiacus）的实验性研究进一步了解了这些蝙蝠可能参与MARV生态学。经实验感染的蝙蝠至少持续5天发展出相对较低的病毒血症，但仍保持健康且未出现任何明显的总体病理。该病毒还在主要器官（肝脏和脾脏）以及可能与病毒传播有关的器官（肺，肠，生殖器官，唾液腺，肾脏，膀胱和乳腺）中高滴度复制。该实验中指出的相对较长的病毒血症时间，也可能有助于通过吸食节肢动物进行机械传播或通过直接接触感染的血液感染易感脊椎动物。

演化

       苏联制定了广泛的攻防生物武器计划，其中包括MARV。在冷战期间，至少有三个苏联研究机构拥有MARV研究计划：位于Zagorsk的微生物科学研究所的病毒学中心（今天是Sergiev Posad），科学生产协会“ Vektor”（现为国家病毒学研究中心）和Koltsovo的生物技术公司（Vektor），以及西伯利亚的伊尔库茨克反瘟疫科学研究所和伊尔库茨克的远东地区。由于大多数研究都是高度机密的，因此目前尚不清楚MARV计划的成功程度。然而，苏联逃亡者肯·阿里贝克（Ken Alibek）声称，装有MARV的武器已在哈萨克苏维埃社会主义共和国（今天的哈萨克斯坦）Stepnogorsk的Stepnogorsk科学实验和生产基地进行了测试，表明MARV生物武器的开发已达到先进水平阶段。缺乏对此要求的独立确认。在苏联冷战期间，至少发生了一次MARV实验室事故，导致科特索沃研究员Nikolai Ustinov死亡，这是阿里贝克（Alibek）首次详细描述的。

研究

        研究马尔堡病毒，必须在最严格的生物安全等级4(BSL-4)实验室研究。如果是在生物安全等级1级(BSL-1)或2级(BSL-2)实验室，可以采用马尔堡病毒棘突蛋白包装的逆转录病毒载体或慢病毒载体，或者迷你病毒(minigenome)。