水木视界iss. 26 | Nature访谈: 为什么突变并不像我们想象的那样随机？
「本期主题」
"挑战基因进化的信条"
以及
"手性纳米粒子如何为疫苗提供助力"
「主持人：Benjamin Thompson」
欢迎回到《自然》播客节目。本周的主题是"挑战基因进化的信条"！
Benjamin Thompson
《自然》杂志 | 记者
《自然·播客》 | 主持人
「主持人：Shamini Bundell」
以及手性纳米颗粒如何为疫苗提供助力，我是Shamini Bundell。
Shamini Bundell
《自然》杂志 | 记者
《自然·播客》 | 主持人
「主持人：Benjamin Thompson」
我是Benjamin Thompson。
「主持人：Shamini Bundell」
在节目中，记者Charlotte Stoddart首先对一个有点争议的发现进行了挖掘，这个发现可能会改写遗传学家对进化的看法。
「采访者：Charlotte Stoddart」
我们经常认为基因组中的突变是一件坏事。突变可以使基本基因停止工作或导致癌症。但突变也是遗传变异的来源，而这种变异使种群能够适应和生存。
「受访者：张建之」
每个生物体都会产生突变，简单地说，突变是DNA复制时产生的错误。
「采访者：Charlotte Stoddart」
刚才发言的是密歇根大学的进化生物学家张建之。通过观察DNA和计算突变，生物学家可以计算出突变率，也就是突变发生的频率。
张建之
密歇根大学 | 进化生物学教授
「受访者：张建之」
在二十世纪初，人们发现，突变产生的速率与突变的结果无关：不管突变是有益还是有害的，突变率都与此无关。
「采访者：Charlotte Stoddart」
在不同的物种中，突变率似乎都很稳定。这一观点在1969年为两位科学家赢得了诺贝尔奖，并从那时起成为了进化生物学的信条。下面有请《自然》杂志的生物学高级编辑，Michelle Trenkmann。
Michelle Trenkmann
《自然》杂志 | 生物学高级编辑
「受访者：Michelle Trenkmann」
学界广泛地认为，突变是在整个基因组中随机积累的。我们可以认为这些突变会在基因组的各个区域以相同的频率发生。
「采访者：Charlotte Stoddart」
然而，当我们观察基因组时，我们看到某些部分的突变比其他部分多。这是因为选择的关系。当突变发生在基因组中负责编码重要基因的那部分时，这些细胞往往无法生存。有害的突变被选择淘汰了，所以我们从未见过它们。
「受访者：Michelle Trenkmann」
分子进化论的大多数研究都基于这样的假设：突变的获得在整个基因组中应该是随机的，我们在种群中观察到的差异是基于选择的差异，而非突变率的差异。
「采访者：Charlotte Stoddart」
学界公认的是，突变率在很长一段时间内是相当恒定的。而在同一基因组内，突变的速率相同。因此，研究人员往往会利用突变率来计算出两个物种的关系有多密切，或者计算出一个特定物种或基因的进化速度。不过，你应该能想象得到，在一月初，当一篇质疑这些假设的论文发表时，科学家们有多惊讶。该论文报告说，植物拟南芥的突变率在整个基因组的不同区域中是不一样的。
「受访者：Detlef Weige」
相对而言，论文的主旨更易理解：越重要的基因，突变得越少。
「采访者：Charlotte Stoddart」
这位发言者是Detlef Weigel，他领导位于德国图宾根的马克斯普朗克发育生物学研究所的研究。Detlef发现基因组的不同部分会以不同的速度突变，其速度取决于对应基因的重要性，这一结论挑战了生物学的基本假设，并表明了突变率和自然选择并不是完全没有关联。实际上，它们是相辅相成的。最早阅读这篇论文的科学家之一是张建之。
Detlef Weige
马克斯 · 普朗克研究所 | 发育生物学家
德国图宾根大学 | 教授
「受访者：张建之」
据论文阐述，基因内部的突变率比基因外的突变率低58%。而且基本基因的突变率比非基本基因的突变率低37%。这些都是相当大的数字。
「采访者：Charlotte Stoddart」
为了得到这些数字，Detlef的团队研究了来自品系的突变积累数据。接下来有请《自然》杂志的审稿人Michelle Trenkmann解释一下，这究竟意味着什么。
「受访者：Michelle Trenkmann」
这些基本上是生物体，所以在这种情况下，这些植物，这些拟南芥品系，是在减少自然选择的情况下繁殖的。因此，基本上，这些植物所面临的选择压力极为有限，甚至没有任何选择压力，这使得他们可以只测量突变率而不测量自然选择的影响。
「采访者：Charlotte Stoddart」
该团队发现，他们所研究植物的每个基因组的每一代会有一个突变。因此，研究小组不得不在许多代中分析许多基因组，以观察足够的突变，从而能够在数据中挑选出模式。Detlef认为，该研究并不是要推翻关于突变率的既定原则。
「受访者：Detlef Weige」
我们在科学领域所做的大部分工作，都是通过观察自然界来获得一些想法。基于这些想法，我们提出一个正式的假设，然后进行实验来检验这个假设。在这种情况下，如果我们说：'如果保守基因或重要基因变异较少，那不是很好吗'，这将会是一个非常离谱的假设。所有人都会认为我们疯了！
「采访者：Charlotte Stoddart」
第一作者Grey Monroe实际上是在寻找一些由于突变而失去功能的基因。他在检索数据时...
「受访者：Detlef Weige」
然后他观察到这种奇怪的模式，当他观察外部的基因时，突变率相对较高，然后在基因内部，突变率要低很多。此外，当观察非基因区域时，突变率再次升高。因此，他有点困惑。不过，他当时就坐在一位博士研究员Thanvi Srikant旁边，因此Thanvi也注意到了这个结果，她说："你知道吗，你看到的这个结果看起来与我见过的一些染色质标记非常相似。"
「采访者：Charlotte Stoddart」
染色质由基因组和蛋白质组合而成，例如帮助组织和包装基因组的组蛋白。Grey发现，突变率与某些染色质特征或修饰相关。
「受访者：Detlef Weige」
然后他又去查阅文献，他发现所有这些生物化学文献都说染色质修饰对DNA修复很重要。
「采访者：Charlotte Stoddart」
这一发现很重要，因为它提出了一种机制，一种可能的解释，说明为什么突变率可能在整个基因组中有所不同。细胞有可以修复DNA损伤的机制，减少突变的数量。染色质修饰会影响DNA修复，而DNA修复会影响突变率。他们知道，提出一个合理的机制可能会说服其他科学家相信他们的成果。2012年，《自然》杂志发表了一篇论文，也发现重要基因的突变率降低。在这种情况下，这项工作是在大肠杆菌的细菌中完成的。不过，当时的研究人员无法解释他们的发现，学界的反应也很糟糕。
「受访者：Detlef Weige」
不过，也有许多研究者注意到了这篇论文，并试图阐释。他们提出了非常好的论据，证明这永远不可能导致进化：单一基因突变的次数已经不能再少了。
「采访者：Charlotte Stoddart」
这是因为较低的变异率需要给后代带来足够大的优势，使其被选中，进而进化。但是对于单个基因来说，突变是如此的罕见，以至于这种情况不会发生。
「受访者：Detlef Weige」
这就是我们的发现。我们注意到，重要的基因通过染色质修饰，它们被不同的方式标记。因此，数以百计甚至千计的重要基因表现得像一个整体，从而能够被自然选择，我们的论文中包含了一些计算过程。
「采访者：Charlotte Stoddart」
Detlef和他的团队现在有了说得通的机制，但他们仍然缺乏足够的信心去发表成果。
「受访者：Detlef Weige」
因为我们知道这极具争议，也非常担心在某个地方出了纰漏。所以，我们首先想到的是，"好吧，谁会是对我们工作最严厉的批评者？"因此，我们把我们的文件发给他们进行审阅。我们从同事那里得到了相当严厉的批评，我们也接受了这些批评。
「采访者：Charlotte Stoddart」
他们还在谷歌文档中发布了他们的结果，并通过Twitter邀请大家发表意见。
「采访者：Charlotte Stoddart」
这时张建之看到了这篇论文。
「受访者：张建之」
我一开始并不相信，并对这篇论文进行了多轮审查。在第一轮，我认为分析不是很直接，但我提出了一个更直接的分析方法，作者采纳了，同时他们也放大了数据，这就越来越有说服力了。
「采访者：Charlotte Stoddart」
Detlef和建之期待着看到其他研究人员接下来的工作。例如，检验Detlef的发现是否在其他生物体中也适用。
「受访者：张建之」
根据这篇论文提出的机制，这种现象在其他生物体中也应该存在。没有充分的理由证明它只存在于拟南芥中。因此，我非常好奇在其他生物体中是否也是如此。
「采访者：Charlotte Stoddart」
如果真的像张建之预计的那样，突变率在其他生物体中也有差异，那么这将是该领域的重磅新闻。
「受访者：张建之」
这将从根本上改变我们对突变、选择和进化的看法，因为我们目前的看法是，突变是完全随机的，对吗？当你观察到一些东西时...例如，你观察到一个特定的基因比另一个基因进化得更快。我们的假设是，突变率是相同的。因此，如果进化率不同，那一定是因为这两个基因上的选择不同。但他们的数据表明，这可能不完全是由于选择，尽管选择可能仍然在起作用，但这种变化的很大一部分实际上是由于突变率的变化。所以，我们对很多现象的解释将被改变。
「采访者：Charlotte Stoddart」
建之是否需要重新评估自己的一些工作？
「受访者：张建之」
是的，肯定会。我想不仅仅是我。可能有一半的进化生物学家都要重新审视自己以前的论文，看看解释是否正确。
「主持人：Benjamin Thompson」
接下来，我们将了解到纳米粒子的手性如何影响其对免疫系统的作用。
「采访者：Benjamin Thompson」
一个分子的形状和手性，决定了它如何与周围的世界相互作用。最近在《自然》杂志上，一个团队发表了一篇论文，研究手性在激活免疫系统方面可能发挥的作用，以及如何利用它来帮助促进疫苗的作用。我想了解更多关于这篇论文的信息，所以我给《自然》杂志的高级编辑Bryden Le Bailly打了个电话。Bryden，你好吗？你好，欢迎来到节目。
「受访者：Bryden Le Bailly」
是的，感谢邀请，我最近还不错。
「采访者：Benjamin Thompson」
播客的老听众会认出你的声音，Bryden，但你已经有一段时间没有上节目了，所以，为了让新听众认识你，不如自我介绍一下。你在《自然》做什么工作？
「受访者：Bryden Le Bailly」
我是《自然》杂志稿件编辑组的高级编辑之一，我负责处理生物化学领域的论文，例如，我们如何制造分子，并利用它们来研究生物学，或制造药物。此外，一个药物如何结合它的靶点也是我所感兴趣的。
Bryden Le Bailly
《自然》杂志 | 生物化学高级编辑
「采访者：Benjamin Thompson」
我们本周在《自然》杂志上发表了一篇论文，这与许多这类事情有关，特别是手性，什么是手性？
「受访者：Bryden Le Bailly」
是的，当然，手性是关于分子中原子的排列。所以，大多数有机分子是由碳组成的。当你考虑一个碳原子时，它可以有四个不同的基团与它相连，例如A、B、C、D。如果把它们粘在这些基团上，可以让它们，例如，按顺时针方向，或者按逆时针方向。然后就有了同一个分子，但有两种形式，它们实际上是镜像的，就是所谓的对映体。
「采访者：Benjamin Thompson」
我想你可以把这些镜像分子看作是你的左手和右手。
「受访者：Bryden Le Bailly」
正是如此。左手和右手是完美的比喻，你的手基本上就是那种宏观尺度的对映体。
「采访者：Benjamin Thompson」
这些不同种类的左右手镜像如何工作，对很多药物发现来说相当关键。
「受访者：Bryden Le Bailly」
那是当然，生物学本身就是手性的。例如，著名的DNA双螺旋是右手性的。同样地，构成蛋白质的氨基酸，是所谓的左旋氨基酸。因此，当我们考虑药物发现时，我们也需要考虑制造手性分子。这一点真的很重要。错误的对映体会导致不同的效果。最近的一个例子是氯胺酮，我们知道两种对映体的混合物通常被用作马的镇静剂或麻醉剂，但最近的努力表明，它实际上是作为一种抗抑郁剂。但是左手和右手性的氯胺酮的抗抑郁效果不同。所以，现在我们明白了，其实我们要的是其中一只手，而不是另一只手，一般来说，制作药物时也是如此。
「采访者：Benjamin Thompson」
你已经谈了很多关于有机分子的情况，但在这项工作中，他们正在研究由金制成的手性纳米粒子。为了让我们的思维更形象，能否描述一下，一个金纳米粒子有多大？
「受访者：Bryden Le Bailly」
它们实际上非常大。蛋白质的大小可能是一至几纳米。金纳米颗粒则是120纳米，所以它比你期望在生物学中与之互动的那种东西大100倍。例如，你在生物学中得到的受体，我们通常想在药物发现中作为目标。因此，我们真的不知道它们是否会以同样的方式与生物学互动。因此，这篇论文准备了不同手性的金纳米粒子，并测试它们是否引起不同的反应。结果发现，不同的手性能引起不同的免疫反应。
「采访者：Benjamin Thompson」
他们为什么这么做？此前是否有工作表明这些纳米粒子可以诱发免疫反应或类似的东西？
「受访者：Bryden Le Bailly」
其实并没有那么多成果，因为这确实是一个困难的问题。免疫系统是非常复杂的。我的意思是，在COVID时代，我们目前正在了解对病毒的免疫反应，例如，对纳米粒子的免疫反应是非常复杂的，因此，这篇论文对于开展这方面工作方面有很大的帮助。在论文所描述的情况下，左手的纳米粒子带来比右手纳米粒子更强的免疫反应。这篇论文真正重要的是，研究并没有止步于此。实际上作者还研究了背后的机制。这指导了人们如何进行下一步研究。例如，你可以为一系列的生物医学应用开发手性纳米粒子。
「采访者：Benjamin Thompson」
Bryden，该团队在这项工作中所关注的一个问题是，这些似乎能够诱导免疫反应的纳米粒子，或许能够被用来促进疫苗的研发工作。
「受访者：Bryden Le Bailly」
是的，没错。通常情况下，疫苗会有一个所谓的佐剂，这是一种添加剂，用于增强对疫苗本身的免疫反应。这里他们用小鼠表明，如果你在流感疫苗中加入这些纳米粒子，实际上左手性的纳米粒子比右手性的纳米粒子产生更多的抗体。因此，这篇论文基本上表明，手性在佐剂中十分重要。
「采访者：Benjamin Thompson」
Bryden，作为一名编辑，你经常关注化学和生物学之间的这些信息。你认为这会带来什么影响？
「受访者：Bryden Le Bailly」
纳米颗粒被证明具有很多作用，例如药物递送，这一直是纳米医学的重要领域。但我认为这篇论文很有趣，因为它抛出了一个研究问题："既然我们知道这两种纳米粒子的左手和右手形式之间存在着反应差异，我们还能做什么？"这向其他不同领域的研究人员发出了信号，并产生深远的影响。这也是为什么我们非常喜欢这篇论文。
「采访者：Benjamin Thompson」
当然，我们需要明确：这仅仅是在小鼠身上完成的早期工作。
「受访者：Bryden Le Bailly」
当然，还有很多研究要做，但这仍然是令人兴奋的。我非常期待这一研究还会带来什么成果。
文章来源
@Nature"Why mutation is not as random as we thought"
水木未来丨视界 iss. 26
