天然抗炎化合物研究总结（1）
来源 TMR Publishing Group
作者 Traditional Medicine Research 编辑部
目前，炎症的治疗主要基于化学药物，包括非甾体类抗炎药和糖皮质激素，它们都具有多种副作用。因此，来自植物的天然抗炎化合物得到了众多研究人员的青睐。近年来，大量的天然产品，特别是植物产品被报道具有明显的抗炎作用。从分子结构类型看，包括单萜类、二萜类、三萜类、苯丙醇类、木脂素类、香豆素类、黄酮类、蒽醌类、生物碱类和多酚类。这些天然产物各自发挥了不同的抗炎作用靶点和细胞信号通路。
芍药
芍药苷是从芍药根中分离提取出来的生物活性物质，可以抗炎、抗氧化和免疫调节效应。目前，PF的抗炎作用已被广泛应用。
银杏 银杏内酯B（GB）也是一种主要的生物活性物质。最近的研究表明，GB具有神经保护和抗炎作用。此外，GB是已知的血小板活化因子，通过ERK/MAPK通路，灭活巨噬细胞和淋巴细胞从而在哮喘的治疗中扮演了重要角色。
穿心莲
穿心莲内酯（andro）也是一种主要的活性成分。中草药穿心莲具有清热解毒作用，药理学研究表明它具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗癌、降脂降糖的活性。
川芎
川芎嗪是一种天然的中草药化合物，在神农本草经中川芎对头痛有明显疗效。川芎嗪已经被证明可以阻止各种炎症性疾病，包括炎性疼痛，心血管，脑血管疾病和紫外线辐射诱发的皮肤炎症。
雷公藤
雷公藤内酯的各种生物活性包括免疫抑制、抗癌、抗糖尿病、抗氧化、生殖抑制和抗诱变作用。此外，雷公藤内酯还具有抗炎作用，特别是在风湿性关节炎、糖尿病肾病等疾病中有重要作用。雷公藤内酯还可通过作用于其他一些靶点，如mir-225-3p、cxc趋化因子受体（cxcr）2和有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPKs）。
人参
四环三萜类人参皂苷Rb1以滋补而闻名。RB1对炎症、肿瘤、缺血再灌注损伤、疲劳和氧化具有多种益处。此外，RB1可改善福尔马林诱导的抑制ERK-MAPK炎性伤害作用路径。
熊果
熊果酸（UA）具有抗菌、抗炎和抗肿瘤活性。对胸膜炎、动脉粥样硬化、过敏等疾病哮喘、关节炎、脑缺血和肝脏肾脏炎症有显著疗效。UA能有效减少促炎细胞因子。还可抑制晚期糖基化终末的形成产物和活性氧种类（ROS）。此外，UA灭活转录因子，如核活化T细胞因子和活化蛋白1抑制STAT3和PI3K/AKT/MTOR信号通路。
五味子
五味子乙素具有肝保护、神经保护、抗炎、抗肿瘤、抗氧化等作用。它能防止各种炎症疾病的发生，包括神经炎症、肝炎、肠炎和肺炎。另外，五味子乙素抑制各种炎症的表达，如COX-2、IL-6、IL-8、TNF-α和iNOS，抑制NF-κB和IκB降解的活性。
藜芦
白藜芦醇存在于很多植物中，体外实验表明白藜芦醇具有显著的抗炎作用。据报道，白藜芦醇可能通过作用于多个细胞目标发挥作用。此外，基于动物关节炎、炎症性肠病、哮喘和肥胖模型的研究也证实了白藜芦醇的抗炎作用。
许多天然产品可以提供丰富的分子骨架和药物载体，对炎症反应的抑制作用都非常明显。因此，采用天然毒副作用小的产物作为新抗炎药的关键作用再次得以体现。
新的抗炎药物的自然来源虽然取得了巨大的进展，但是详细的药理学相关机制和药物目标在很大程度上仍存在着很多的未知有待探索。因此，在未来仍需要一种更强大的，持续的力量去整合化学、生物学、细胞生物学和分子生物学、药理学等这些前沿学科，从而去澄清这些问题。【1】
而黄酮类化合物存在于一些具有清热利湿作用的中药中。其中最具代表性的药物是黄芩、黄柏、苦参。早在中国东汉时期，这三种草药就被记载在《神农本草经》中。
黄酮类化合物是自然界中广泛存在的天然有机化合物，其结构类型复杂，主要包括黄酮类、黄酮类、二氢黄酮类、异黄酮、二氢异黄酮、查尔酮、橙酮、黄酮类、花青素、双黄酮类。此类化合物多分布在被子植物和裸子植物中，在芸香科、唇形科、姜科、玄参科、豆科等植物中含量丰富。由于黄酮类化合物分布广泛、种类繁多，研究人员发现黄酮类化合物具有多种生物活性，主要集中在抗炎、抗菌和抗肿瘤活性方面。其抗炎作用主要与NF-κB和MAPK(增殖蛋白激酶)信号通路的抑制炎症细胞因子和介质的生产。【2】
甘草中的天然成分都有什么？
研究从252篇文献中共检出653种化合物，其中黄酮类化合物201种，隶属于10个亚群，萜烯类化合物167种，香豆素类化合物30种，隶属于3个亚群，脂肪类化合物206种，芳香类化合物35种，其他化合物14种。以甘草甜素和甘草甜素为代表的黄酮类化合物是气相色谱中分离到的最多的化合物，其次是萜烯类和甘草酸、甘草甜素等皂苷类化合物。【3】
甘草中的天然成分
甘草中的芳香族在分子量、分子表面积和分子溶解度这三方面与非甾体类抗炎药（NSAIDs）最为接近，其次是黄酮，萜类/皂苷类则相差最大，而脂肪族类波动较大；将513个甘草小分子与59个COX-2药效团进行模拟结合，筛选出了118个小分子（FitValue > 0.5）；用这118个甘草成分（A组）与40个NSAIDs（B组）与COX-2蛋白（1CVU）对接后发现，COX-2蛋白与甘草中的黄酮类和芳香族的结合能较低，而与脂肪族和萜类的结合能较高；结合分子量、分子表面积、分子溶解度的预测值，最终筛选出结合能低的、对COX-2酶具有潜在抑制作用的42个甘草天然成分，包括35个甘草黄酮成分和7个芳香族成分，其中有2个黄酮成分已被实验证实对COX-2酶具有选择性抑制作用。【4】
将513个甘草小分子与59个COX-2药效团进行模拟结合
我国海洋天然产物应用历史悠久，从中国古代文献《山海经》（公元前1600年中国夏商时期）开始。在这一古老的文献中，海藻（海藻；马尾藻）被报道可以预防甲状腺样肿瘤的发生。
近年来，海洋衍生产品的数量不断增加，包括1977年《中药词典》收录的144种海洋药物和1988年《中药词典》收录的600多种海洋药物。
许多研究表明炎症是导致许多疾病的关键危险因素，如癌症、神经变性、自身免疫和感染。炎症性疾病的治疗药物主要包括非甾体类和甾体类。传统的非甾体抗炎药由于抑制环氧化酶-1而导致胃肠道不良反应，而选择性环氧化酶-2抑制剂可能增加心血管毒性和肾损伤。长期使用糖皮质激素导致免疫缺陷和激素紊乱的毒副作用也限制了它们的临床价值，更不要说昂贵的生物制品价格了。
海洋是地球最大的栖息地，覆盖70%以上的地表，蕴藏着大量的海洋生物，它们的生存环境与陆地生物有很大的不同，包括高压、高盐度、营养贫乏、低温和弱光照。这些差异构成了海洋生物在新陈代谢、生存方式、信息传递和适应性等方面的显著特征。因此，独特的次生代谢和酶机制使海洋生物产生了大量的生物活性分子，成为新药开发最有前景的领域之一。
真正的海洋药物开发始于阿糖胞苷和维阿糖胞苷的发现。海绵核苷是一种加勒比海海绵合成的核苷，到20世纪70年代已陆续上市，目前已分别以抗癌和抗病毒药物而闻名。更重要的是，甘露糖低聚糖二酸（GV-971）是一种海洋低聚糖分子，来源于褐藻（海藻；马尾藻）。关于海藻的使用，第一次有记载的报告是从嘉祐本草（嘉祐本草；中国宋朝，公元1057-1060年）开始的。随着现代医学的发展，从海藻中提取的新型药物GV-971已在国内有条件上市，用于治疗轻中度阿尔茨海默病。
近几十年来，许多海洋天然产物呈现出新颖的化学结构和独特的生物活性。例如，一些来源于海洋的萜类化合物、多肽、生物碱和许多其他化合物为发现生物活性先导化合物提供了巨大的机会，这些化合物可能被开发成治疗炎症性疾病的药物。此外，海洋天然产物还表明，在现有天然产物结构修饰的基础上，有希望提高临床药物的抗炎活性。【5】
细胞焦亡是由gasdermin介导的细胞程序性坏死。当细胞受到外界微生物感染时，模式识别受体（pattern-recognition receptors, PRRs）可识别病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP）或机体细胞释放的危险相关分子模式（danger-associated molecular pattern，DAMP），从而快速启动天然免疫反应以抵御病原微生物入侵。模式识别受体一般表达于巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞、中性粒细胞、上皮细胞以及适应性免疫系统中的一些细胞。
不同天然产物作用下焦亡途径示意图
2019年8月23日发表于Traditional Medicine Research 上的The role of natural products in regulating pyroptosis 对近年来不同天然产物与细胞焦亡关系的研究成果进行了分类总结，综述了细胞焦亡的分子机制和途径，并对近年来不同天然产物与细胞焦亡相关性的研究结果进行分类和总结。
如
穿心莲[Andrographis paniculata (Burm. f.) Nees.]
甘草(Glycyrrhiza uralensis Fisch.)
黄连(Coptis chinensis Franch.)
菟丝子(Cuscuta chinensis Lam.)
胡椒（Piper nigrum L.）
珠子参（Panax japonicus C. A. Mey. var. Major (Burk.) C. Y. Wu et K. M. Feng）
续断 (Dipsacus asperoides C. Y. Cheng et T. M. Ai)
……
穿心莲
在此次研究中，共有39篇论文被纳入分析。阐明了细胞焦亡的分子途径和机制。对14种天然产物及其来源、作用、机制和治疗潜力进行了分类和阐述。
结果表明，各种天然产物与细胞焦亡有密切的相关性。它们对细胞焦亡炎症途径的不同部位有负性或正性影响或作用，表明它们对细胞焦亡相关疾病可能具有一定的潜在治疗作用。
丹参
丹参及其提取物具有显著的抗炎活性。例如丹参的丹参酮可以通过抑制toll样受体-4/磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素信号通路的哺乳动物靶标，保护大鼠的溃疡性结肠炎发作。
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