图注：8月龄基因敲除小鼠NAD+水平显著下降

也就是说，NAD+的从头合成途径对于维持中年小鼠卵巢中的NAD+储备至关重要，敲除任意一个关键基因都会影响到卵巢中NAD+的从头合成。

研究人员还发现，其他组织中的NAD+水平在中年时并没有发生同样的变化。这也就表示，综合各种合成NAD+的方法，在其他组织中占比较少的从头合成途径在维持卵巢NAD+水平中反而占据主导。

在之前的研究中研究者们发现，随着年龄的增长，卵巢中NAD+水平会不断下降，可能是NAD+消耗酶随年龄增加的结果[2]，而从这项研究来看，或许也和作为维持卵巢NAD+的主力军——NAD+从头合成途径无法弥补NAD+亏空有关。

Part 2 缺失NAD+从何合成途径，卵巢加速衰老

单靠卵巢NAD+水平降低这一点，还没办法直观地展示NAD+从头合成途径破坏对于卵巢功能的影响。

为此，研究团队进一步对比了NAD+合成限速酶敲除前后，卵巢卵泡储备、生殖功能和衰老程度等的变化。结果显示，NAD+从头合成途径缺失从方方面面影响卵巢功能。

01 卵巢重量下降，卵泡丢失

卵巢重量是评估卵巢健康和功能的一种常用方法之一，卵巢重量的变化可以反映卵巢的生理状态和可能存在的问题。

研究人员发现，12月龄的小鼠（大约人类40岁）在敲除NAD+从头合成限制酶后，卵巢重量对比对照组有明显下降。

图注：基因敲除使小鼠卵巢重量下降

与此同时，NAD+从头合成的缺失还使小鼠的卵巢储备发生了变化。卵巢储备代表的是女性卵巢中的卵子数量与质量，关系着女性的生殖能力和生育健康。

卵巢储备中不得不提的就是卵泡，卵泡就像是卵细胞的容器，为卵子的发育、成熟和释放提供者支持和营养。卵泡数量和质量的变化，对卵子数量和质量的影响极大。

3个月大的敲除小鼠和对照组小鼠卵巢中的卵泡数量相似，但8个月和12个月龄的敲除小鼠，对比同年龄对照组，卵泡数量明显减少。

也就是说，NAD+从头合成途径的缺失使小鼠的卵泡随着衰老在中老年阶段明显减少，卵泡的减少通常提示着卵巢功能的衰退和生育能力的下降。

在8个月大的敲除小鼠中，小鼠的血清AMH水平也和卵泡数量一样出现了下降。血清AMH水平是一种用来评估卵巢功能和女性生殖储备的生物标志物，AMH水平较低可能表示卵巢中的储备卵泡数量减少[3]。

这些数据无一不在提示着缺失NAD+从头合成途径会对卵巢的生殖储备产生负面影响，导致卵泡数量减少，生殖储备降低。

02 卵母细胞质量下降，生殖受损

生育能力测试显示，从中年开始，基因敲除小鼠的平均产仔数较对照组有所降低。同时，与同龄对照组相比，敲除小鼠的发情周期也不规律。

为了评估NAD+从头合成缺失对生殖能力的影响，研究人员检查了8个月大的限速酶敲除小鼠中的卵母细胞（卵子中遗传信息携带者）的碎裂率和活性氧含量。

结果显示，敲除小鼠的卵母细胞碎裂率比同龄的对照组更高，也就是更多的卵母细胞产生了问题，发生了碎裂，昭示卵母细胞质量的下降。

同时，敲除小鼠的MII期卵母细胞中的活性氧含量也高出了约2.5倍。突变小鼠的卵母细胞可能受到了氧化应激的影响，导致卵母细胞受到氧化损伤，影响细胞的减数分裂、受精和胚胎发育能力。

图注：基因敲除后（蓝和红）小鼠卵巢活性氧水平上升

团队在进一步观察卵母细胞后发现，在8月龄的敲除小鼠中，约50%和60%小鼠的MII期卵母细胞显示减数分裂缺陷。相比之下，对照组中只有约20%的卵母细胞显示这些缺陷。

MII期卵母细胞负责与精子结合受精，质量不好会造成卵子的成熟度和受精能力下降，影响生殖。

此外，团队对来自不同组的8个月大小鼠的MII期卵母细胞进行离体受精实验，以测试敲除小鼠的早期胚胎的发育能力。

结果显示，突变小鼠的卵母细胞受精率较野生型对照组低，并且细胞胚胎和囊胚形成（即受精卵进一步发育的能力）的比例在突变小鼠中显著降低。

这些发现表明，NAD+从头合成途径对于生殖至关重要，缺失NAD+从头合成影响卵母细胞正常减数分裂、受精和胚胎发育。

03 卵巢纤维化增加，加速衰老

作为卵巢衰老的重要标志之一，纤维化是评估卵巢功能中不可缺少的一环。

为了评估NAD+从头合成限速酶对卵巢衰老中纤维化的影响，团队将基因敲除小鼠和对照组小鼠的卵巢组织进行了纤维化标志物染色。

结果显示，敲除小鼠的染色强度明显高于对照组小鼠，这也就是说，敲除小鼠的卵巢纤维化程度更高。

在测量8月龄小鼠中的纤维化相关基因后，研究团队发现对比正常小鼠，敲除小鼠的纤维化相关基因表达水平显著上调，进一步证实了突变小鼠卵巢中纤维化的增加。

图注：基因敲除后，小鼠卵巢纤维化增加

同时，团队还检测了8个月龄敲除小鼠和对照小鼠卵巢以及其他重要器官中细胞衰老标志物p21的基因表达。结果显示，突变小鼠卵巢中p21的表达水平显著上调，而其他组织中的表达变化不显著。

综上所述，NAD+从头合成的缺失的确增加了卵巢纤维化，而且促使卵巢中表达衰老相关标志物，从而加速卵巢衰老。

Part 3 补充NR代替NAD+从头合成，改善卵巢衰老

为了弥补NAD+从头合成缺陷给卵巢带来的影响，研究团队试图使用其他方式补充NAD+，提升卵巢中的NAD+水平。

团队之前的研究中发现，通过补充NAD+前体（例如NR或NMN）可以提高NAD+水平，但是这一方法在从头合成限速酶敲除后是否有效还不确定，团队就此选中了NR进行试验。

研究人员对4周大的限速酶敲除小鼠进行了为期7个月的NR喂养，以观察小鼠卵巢中NAD+水平的变和卵巢功能的改变。

结果显示，与同龄对照组相比，在NR补充后的7个月里，突变小鼠的卵巢NAD+水平显著增加。重要的是，敲除小鼠的平均产仔数显著增加。

图注：NR喂养后，卵巢NAD+水平显著上升

这表明补充NR不仅对NAD+增加水平有效果，还在一定程度上弥补了从头合成途径缺陷小鼠的生育能力。

此外，与对照组相比，NR治疗后，8个月大的敲除小鼠卵巢中原始卵泡（未成熟卵泡）数量增加，闭锁卵泡（退化卵泡）数量减少。同时，小鼠卵母细胞中的活性氧水平显著降低，减数分裂异常明显减少，胚胎发育状态也得到改善。

这些结果表明，通过增加卵巢NAD+水平，NR补充对于改善卵母细胞质量和卵巢功能具有积极作用。

这一次的试验中，研究人员人为敲除了NAD+从头合成的限速酶，改变了卵巢中NAD+水平。

在现实生活中，虽然没有这样的认为操作，但是随着衰老的进程，我们不能保证卵巢中的NAD+限速酶不受影响。这时候除了坐以待毙，也许补充NAD+前体也不失为一个好选择。

——TIMEPIE——

这里是只做最硬核续命学研究的时光派，专注“长寿科技”科普。日以继夜翻阅文献撰稿只 为给你带来最新、最全前沿抗衰资讯，欢迎评论区留下你的观点和疑惑；日更动力源自你的 关注与分享，抗衰路上与你并肩同行！

标签：生殖NR抗衰卵巢卵巢衰老长寿衰老