【生理学或医学奖】2023年诺贝尔奖佳作推荐
参考链接：https://www.nobelprize.org/
2023年诺贝尔生理学或医学奖由Karolinska Institutet的Nobel Assembly颁发给Katalin Karikó和Drew Weissman，以表彰他们在核苷酸碱基修饰方面的发现，这一发现使得开发针对COVID-19的有效mRNA疫苗成为可能。这两位诺贝尔奖得主的发现在2020年初的大流行期间对开发有效的mRNA疫苗起到了关键作用。他们的开创性研究基本上改变了我们对mRNA如何与我们的免疫系统互动的理解，并在COVID-19疫苗开发的前所未有的速度做出了贡献，在应对现代人类的最大威胁之一的健康威胁做出了卓越的贡献。
疫苗在大流行之前
疫苗通过刺激对特定病原体的免疫反应来工作。这为身体在后续暴露时对抗疾病提供了先机。基于被杀死或减弱的病毒的疫苗已经存在了很长时间，例如针对小儿麻痹症、麻疹和黄热病的疫苗。随着近几十年分子生物学的进步，基于单个病毒组分的疫苗已经被开发出来。
mRNA疫苗：一个有前景的想法
在我们的细胞中，DNA中编码的遗传信息被转移到信使RNA (mRNA)，它被用作蛋白质生产的模板。在1980年代，不需要细胞培养就能高效生产mRNA的方法被引入，称为体外转录。这一决定性的步骤加速了分子生物学应用在多个领域的发展。
突破
Karikó和Weissman注意到，树突状细胞将体外转录的mRNA识别为外来物质，这导致它们的激活和炎症信号分子的释放。他们想知道为什么体外转录的mRNA被识别为外来物质，而来自哺乳动物细胞的mRNA则没有引起同样的反应。
研究发现，mRNA不仅包含四种碱基（AUCG），还包括多种多样的化学修饰，其中一些在哺乳动物细胞RNA中常见，但在体外转录的mRNA中并不出现。研究者通过创建不同的mRNA变体，每个变体都包含独特的碱基修饰，并传递给树突状细胞，发现当mRNA中包含碱基修饰时，炎症反应几乎被消除。此外，由于降低了调节蛋白质生成的酶活性，碱基修饰的mRNA还显著增加了蛋白质产量。这一研究结果于2005年发表，为RNA技术在临床应用中的发展铺平了道路。
mRNA疫苗实现了它们的潜力
对mRNA技术的兴趣开始上升，到2010年，几家公司正在研发这种方法。针对寨卡病毒和MERS-CoV的疫苗被追求，后者与SARS-CoV-2密切相关。在COVID-19大流行爆发后，两种基于碱基修饰的mRNA疫苗在创纪录的速度内被开发出来。
研究发现，mRNA不仅包含四种碱基（AUCG），还包括多种多样的化学修饰，其中一些在哺乳动物细胞RNA中常见，但在体外转录的mRNA中并不出现。研究者通过创建不同的mRNA变体，每个变体都包含独特的碱基修饰，并传递给树突状细胞，发现当mRNA中包含碱基修饰时，炎症反应几乎被消除。此外，由于降低了调节蛋白质生成的酶活性，碱基修饰的mRNA还显著增加了蛋白质产量。这一研究结果于2005年发表，为RNA技术在临床应用中的发展铺平了道路。随后，基于这一技术，针对寨卡病毒、中东呼吸综合症冠状病毒以及新冠病毒的疫苗得以研发。新冠疫情爆发后，两种编码新冠病毒表面蛋白的碱基修饰mRNA疫苗以创纪录的速度开发出来，彰显了RNA疫苗在疫苗开发中的灵活性和速度。这项技术的成功还为将来用于传递治疗性蛋白质和治疗某些癌症类型打开了大门。
关键研究 1
Karikó, K., Buckstein, M., Ni, H. and Weissman, D. Suppression of RNA Recognition by Toll-like Receptors: The impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA. Immunity 23, 165–175 (2005).
论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761305002116
Readpaper论文：https://readpaper.com/paper/2025980739
关键研究 2
Karikó, K., Muramatsu, H., Welsh, F.A., Ludwig, J., Kato, H., Akira, S. and Weissman, D. Incorporation of pseudouridine into mRNA yields superior nonimmunogenic vector with increased translational capacity and biological stability. Mol Ther 16, 1833–1840 (2008).
论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1525001616326818
Readpaper论文：https://readpaper.com/paper/2058647478
Incorporation of pseudouridine into mRNA yields superior nonimmunogenic vector with increased translational capacity and biological stability.
Katalin Karikó / Hiromi Muramatsu / Frank A. Welsh / Janos Ludwig / Hiroki Kato / Shizuo Akira / Drew Weissman
关键研究 3
Anderson, B.R., Muramatsu, H., Nallagatla, S.R., Bevilacqua, P.C., Sansing, L.H., Weissman, D. and Karikó, K. Incorporation of pseudouridine into mRNA enhances translation by diminishing PKR activation. Nucleic Acids Res. 38, 5884–5892 (2010).
论文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2943593/
Readpaper论文：https://readpaper.com/paper/2156788486
特邀作者：日本早稻田大学计算机系博士 王军杰
