脑科学：需要一种新的思维方式

莱拉·兰多夫斯基博士。来源：Reg Ashman/盖蒂图片社

治疗痴呆症、中风、多发性硬化症和其他神经系统疾病的疾病药物疗法的试验一直失败。人类迫切需要这些疾病的新模型。

几个世纪以来，科学家一直试图了解人类的大脑。

然而，与其它医学领域相比，在治疗和理解各种神经系统疾病方面严重缺乏进展。

我是斜杠青年，一个被生命科学耽误挣钱的“杂食性”学者！

事实上，神经系统疾病是目前医学研究中的难题——原因有很多。其中一些归结为糟糕的科学，尽管现在（期刊、机构和资助机构）大力推动提高研究的严格性。但有一件事我们无法弄清楚——或者我们忽视了——是我们用来测试潜在疗法的动物疾病模型。改善药物发现的关键解决方案之一是彻底改革我们的神经系统疾病动物模型，从而检查我们测试这些药物的方式。

神经系统疾病是目前医学研究中的大黑洞（只进不出）——原因有很多。

我们在医学研究中有一个大问题：尽管几十年来，我们一直在研究神经系统疾病，如多发性硬化症、中风、精神疾病和创伤性脑损伤，但我们一直未能将实验室研究的成果转化为有效的人类药物。

在这个研究领域，临床试验的失败率高得不成比例。以至于制药公司不想再投资于神经系统疾病，因为他们曾经投入的许多非常昂贵的临床试验都失败了。使解决问题变得更加困难。

例如，中风的研究。有1000多种中风疗法在临床前试验中显示出有希望，但只有一种在临床试验中取得成功。

我们知道，这些临床试验的一些失败是由于人类之间存在变异性——对于任何患有神经系统疾病或病症的人来说，大脑区域（脑细胞的类型）可能存在巨大的变异性。我们还知道，人类通常同时有多种疾病，这可能会影响对不同疗法的反应。每个个体都有不同的生活经历，这可能会影响大脑布线模式，以及压力反应等生理变量。大脑非常复杂——个体之间有很多细微差别，我们不能否认这是问题的一部分。

在这里，你可以看到两个神经元相互感应，并在培养皿中连接。

#brain中有860亿个神经元，随着我们的发展，他们使用这些带蹼的手状结构（“生长锥”）来搜索并连接到其他神经元或身体部位。

考虑在进行临床试验之前发生的科学。指导这些临床试验的科学往往是不完美的。我们可能会筛选一种药物，看看它是否在培养皿中iPSC衍生的人类神经元中起作用。然后，我们需要考虑它在充满神经网络的完整大脑中是如何工作的，该大脑具有不同的细胞类型和大脑区域，服务于不同的功能。然后，我们需要确保这种帮助你大脑的药物不会伤害你身体的其他部位，例如你的肾脏。

我们不能只是在装满脑细胞的培养皿中测试一种药物，看看它是否有效，然后在人类身上试验。你必须首先确定该药物在完整生物体内的行为：一种具有新陈代谢、功能性排毒肝脏的生物体，并富含血液蛋白质，这些蛋白质可能会影响药物的药代动力学并改变其功效。我们称为临床试验提供信息的药物测试的最后阶段为“临床前研究”。

临床前研究是在动物身上进行的——通常是鱼类、小鼠或大型哺乳动物。不幸的是，这些动物疾病模型并不总是充分代表人类的状况。我们的模型受到我们一开始对疾病和器官了解程度的限制——与我们身体的其他部分相比，大脑仍然有点像“最终前沿”。例如，要测试潜在的中风疗法，你必须通过手术对动物进行人工中风。为了测试一种潜在的多发性硬化症治疗方法，可以通过引入刺激大脑脱髓鞘的乳化剂、病毒或蛋白质来触发多发性硬化症样症状。要测试一种治疗痴呆症的药物，小鼠（通常不会患痴呆症）必须将一段人类遗传密码（与大约1%的痴呆症病例有关）纳入其DNA中。这些动物模型对我们了解疾病和测试假定药物的贡献至关重要。然而，必须承认，每种疾病模型都与人类发生的疾病过程有些不同。我们在解释结果时尽了最大努力解释这些差异，但它仍然不完美。

改善任何神经系统疾病（以及许多非神经病）药物发现的基本要素是通过改进这些疾病的动物模型。

没有人比任何医学研究人员更希望科学废除动物测试。但现实是，以我们现在拥有的技术和知识，没有办法绕过它。但我们可以做得更好——我们必须做得更好——这将改变游戏规则。

临床前研究是在动物身上进行的——通常是鱼类、小鼠或大型哺乳动物。不幸的是，这些动物疾病模型并不总是充分代表人类的状况。

莱拉·兰多夫斯基博士一直在研究的一件事是试图开发一种新的中风模型，该模型更让人想起人类发生的自发中风。据估计，即使对动物建模进行适度改进，在开发一种新的中风疗法的估计研究成本中，也可能节省很大的成本。

当我们开发药物时，研究人员倾向于使用其他科学家在他们之前建立和使用过的相同动物疾病模型，也许不质疑它是否足以代表我们试图在人类身上治疗的疾病。

然而，仅仅因为我们的祖先以某种方式做了一些事情并不意味着我们不能质疑它。挑战现状是困难的——特别是如果你正在挑战在该领域工作了几十年的人的工作，而你相对较新。但我们需要勇气挑战现状。我们需要质疑我们的动物疾病模型的有效性，并在可能的情况下，使神经系统疾病模型更好地代表人类大脑中发生的事情。

了解更多生命科学，关注我就是你最好的选择！