今天介绍的是最危险的疱疹病毒——疱疹B病毒(猴疱疹病毒、猴B病毒、 B病毒)。

简介

       疱疹B病毒(Macacine alphaherpesvirus 1、McHV-1、Macacine herpesvirus 1、Cercopithecine herpesvirus 1、CeHV-1、Herpesvirus Simiae或Herpes B virus)是感染猕猴的单纯疱疹病毒(Simplexvirus)。疱疹B病毒属于甲型疱疹病毒(Alphaherpesvirus)，通过周围神经在宿主内传播。 因此，在血液中未发现这种嗜神经病毒。

        在天然宿主猴类中，该病毒的发病机理与人单纯疱疹病毒(HSV-1/HSV-2)相似。但是，当人感染疱疹B病毒时，患者会出现严重的中枢神经系统疾病，导致永久性神经功能障碍或死亡。 未经治疗的患者的疾病严重程度增加，病死率约为80％。早期诊断和后续治疗对于感染的人类生存至关重要。

        自发现以来，疱疹B病毒与20多人死亡有关，是唯一鉴定出的对人类具有严重致病性的非人类灵长类动物疱疹病毒。 最近一次确定的人类疱疹B病毒感染病例发生在2008年，最后一次已知的死亡发生在1997年，当时研究人员伊丽莎白·格里芬在伊尔克斯国家灵长类动物研究中心溅入眼中。当与猕猴一起工作时，正确的个人防护设备至关重要——尤其是对这些病毒进行了阳性测试的动物。咬伤、刮擦和粘膜(包括眼睛)接触应立即清洁。

       虽然大多数非人灵长类疱疹病毒都是第2风险组病原体，可以在生物安全级别(BSL2) 控制下进行研究，但疱疹B病毒被列为第4风险组病原体，需要BSL3或BSL4设施。

       自从1932年发现该病毒以来，已有31例已记录的人类疱疹B病毒感染病例，其中21例死亡，至少有20名患者出现了某种程度的脑炎。

病毒的历史

       疱疹B病毒最早是在1932年威廉·布雷布纳(William Brebner)死后被发现的。威廉·布雷布纳(William Brebner)在研究脊髓灰质炎病毒时被猴子咬伤。 不久之后，布雷布纳(Brebner)出现了局部性红斑，随后是淋巴管炎与淋巴结炎，最后是横贯性脊髓炎。 在布雷布纳博士的尸检过程中获得的神经系统组织显示，存在一种与HSV相似的病原体。该分离株最初被称为“ W病毒”。

       布雷布纳去世不到一年，阿尔伯特·萨宾(Albert Sabin)从同一组织中发现了一种新的病原体，他后来将其命名为B病毒。萨宾证明疱疹B病毒感染力与接种途径无关，进一步描述了疱疹B病毒的致死性。此外，据观察，疱疹B病毒诱导的免疫反应类似于HSV-1，并且与另外两种非人类灵长类疱疹病毒——狒狒疱疹病毒(Papiine alphaherpesvirus 2/Herpesvirus papio 2/HVP-2)和叶猴疱疹病毒(Langur herpesvirus/HVL)具有共同的相似性。

        到1959年，疱疹B病毒被确定为17例人类病例的病原体，其中12例导致死亡。到2002年，已经确认了大约50例病例，尽管只有26例有据可查。根据亚特兰大的国家B病毒资源中心，最新发现的疱疹B病毒病例发生在2008年。

        在过去的几十年中，在处理人类案件方面已有所改进。在1987年至2004年之间，死亡率有所下降，这在很大程度上是由于增加了新的治疗形式和诊断水平的提高。在此时间范围内，与疱疹B病毒相关的死亡总数为5。

        前往已知猕猴为病毒携带者的地区，并在诸如寺庙等地区紧密接触而构成接触的危险。 但是，即使在流行地区，人类病例也很少。 旅行者中尚未发现疱疹B病毒的病例。

        在纪录片“老鼠之王”("Lord of the Rats")第4季的第6集中，疱疹B病毒位于泰国董里府柯木岛的丛林中。

病毒学

病毒结构

        疱疹B病毒的直径约为200nm，其结构几乎与HSV-1和HSV-2相同。它有一个正二十面体衣壳(T = 16)，由150个六邻体和12个五角体组成，由6种蛋白质组成。包膜在病毒衣壳周围松散，包含至少10种糖蛋白，这对于吸附和渗透进入宿主细胞至关重要。包含至少14种病毒蛋白的外皮位于衣壳和包膜之间。 包膜蛋白质参与核酸的代谢，蛋白质的DNA合成和加工。 包膜中的蛋白质是胸苷激酶，胸苷酸合成酶，脱氧尿苷酶，核糖核酸酶还原酶，DNA聚合酶，DNA解旋酶，DNA引发酶和蛋白激酶。

病毒基因组

       疱疹B病毒基因组已于2003年从恒河猴中分离出的一个分离株中进行了完整测序。像所有疱疹病毒一样，疱疹B病毒基因组包含双链DNA，长度约为157 kbp。 两个独特的区域(UL和US)两侧是一对反向重复序列，其中两个位于末端，另外两个位于内部。本质上与HSV相同的这种排列产生四个序列方向不同的异构体，胞嘧啶和鸟嘌呤核苷酸代表该序列的75％。

       序列分析表明，在这些病原体的进化过程中，疱疹B病毒、HSV-1、HSV-2最有可能与共同祖先背道而驰。每个基因编码的糖蛋白，包括gB、gC、gD、gE和gG，与HSV-1的同源性约为50％，比HSV-2倾向更高。另外，糖蛋白序列已证明所有半胱氨酸残基均是保守的，大多数糖基化位点也是如此。疱疹B病毒与HSV的主要区别在于疱疹B病毒没有HSV-1 ICP34.5基因的同源物，该基因编码神经毒性因子。这表明疱疹B病毒与HSV在神经细胞内部复制的机制不同，这可以解释这些病毒对人类的巨大影响。

        疱疹B病毒是人单纯疱疹病毒(HSV)的近亲，它在猴子身上引起的症状和HSV在人类身上引起的症状类似。HSV是一种嗜神经病毒，它可以潜伏在人的神经节内，不时的通过神经轴到达体表，感染人的皮肤，引起疱疹并形成传染性。HSV的传染性很强，全世界95%的人都感染有HSV。

        大部分情况下HSV不会引起严重的症状，但极少数情况下(约万分之一不到)HSV会沿着神经轴逆行进入大脑，引起严重的疱疹脑炎。疱疹脑炎的病情进展迅速，死亡率高。没有及时治疗的死亡率高达70%，注射大量的阿昔洛韦可以把死亡率降到三分之一。

        疱疹B病毒的特点和HSV相似，但疱疹B病毒的自然宿主是猴子，当它感染人类时由于人类神经和猴子神经不一样，疱疹B病毒不是在神经节内潜伏下来，而是直奔人的大脑而去。疱疹B病毒引起的脑炎死亡率也很高，约70～80%。注射阿昔洛韦也可以降低死亡率，但不如对HSV有效。

治疗

       阿昔洛韦在某些患者中阻止了该病的进展，并可能挽救生命，尽管据认为它对疱疹B病毒的疗效仅仅是对HSV-1的10％，但是及时治疗对于预防永久性神经功能缺损至关重要。

       疱疹B病毒潜伏感染后，应同时从人类和猕猴(如果可能)中取样以进行疱疹B病毒诊断测试。

     顺带一提，当猴子感染人单纯疱疹病毒(HSV-1/HSV-2)时，患病猴子会出现严重的中枢神经系统疾病，导致永久性神经功能障碍或死亡，而人类很少(约万分之一不到)出现严重的中枢神经系统疾病。

      据说疱疹B病毒E2490弱毒株已经被制成了试验性疫苗，这也就是为什么自1997年之后再也没有疱疹B病毒的死亡案例，以及2008年之后再也没有人感染疱疹B病毒的案例。这，还得感谢她。

疱疹B病毒(BV)的杀人术

       HSV(单纯疱疹病毒)IE蛋白ICP47(US12)介导了被感染细胞表面MHC表达的下调，因此可能避免了宿主抗病毒T细胞的活化并改变了被感染细胞对自然杀伤（NK）细胞杀伤的敏感性。但是，BV ICP47蛋白缺少HSV ICP47的TAP结合结构域，因此BV无法下调人和猕猴细胞中的MHC表达，这表明BV和HSV规避了抗病毒T细胞活化和对NK细胞敏感性的差异不负责人类与猕猴中BV的任何致病性差异。同样，猕猴和人成纤维细胞中，依赖PI3K的Akt磷酸化(可促进受感染细胞的存活并抑制细胞凋亡)也没有明显差异。因此，迄今为止尚无证据表明BV在人和猕猴上皮细胞中的复制差异很大。

        最近的研究已经开始研究猕猴和人类细胞中BV的比较复制。已经表明，尽管HSV gD糖蛋白结合宿主细胞蛋白HVEM、nectin 1和nectin 2以促进病毒进入，但BV gD糖蛋白在人和猕猴细胞中仅结合nectin 1和nectin 2。 尽管在gD的外部结构域中发现了一个单一的氨基酸突变，该突变影响与nectin 1结合的稳定性。比较了从人和猕猴中分离出的19种临床BV株的gD序列，发现该突变与人畜共患病无关，这表明gD与nectin 1结合的稳定性的不同与BV感染人或猕猴细胞的能力无关。与此相一致，gD糖蛋白已被证明对于BV进入猕猴和人类细胞都是完全可有可无的。

        当从潜伏期重新激活时，子代病毒粒子顺着轴突向下运输到轴突，在那里病毒离开神经元并在上皮组织中进行裂解复制。 虽然尚不清楚如何从潜伏期重新激活发生细节，但是重新激活无疑再次涉及潜在病毒基因组与影响IE基因转录的宿主细胞因子之间相互作用的改变。 由于HSV潜伏期相关转录本(LAT)以及小RNA和miRNA似乎主要参与维持潜伏期，因此猕猴与人类神经元中同源BV RNA的差异表达或功能可能会改变这两个物种中潜伏状态的稳定性。尽管已经鉴定了一些miRNA和小RNA并在BV基因组中作图，但对BV LAT或这些RNA的功能一无所知。

        由于从潜伏期重新激活必须涉及病毒在神经元中的复制，因此已经假设，神经元中后代病毒的复制和产生比上皮细胞中的复制效率低得多，从而避免了宿主神经元的广泛破坏。 猕猴很可能是这种情况，但是当人类神经元中BV重新激活时，情况并非如此。与猕猴神经元相比，BV在人神经元中的复制效率要高得多，从而导致在致命的人畜共患病感染中在神经系统内产生更多的病毒，并使BV在人的神经系统内更有效地传播。

        类似的可能性是，尽管BV在人体内可能潜伏，但它在人中的活化比在猕猴中要容易得多(几天而不是几个月或几年)。这与人畜共患性BV患者暴露事件与临床症状首次出现之间的可变时间(几天至几周)相一致。 在天然宿主中，很可能在从潜伏期重新激活后，神经元中仅产生少量感染性病毒，子代病毒粒子在轴突中顺行转运至最初的感染上皮部位，在此处进一步复制直至被适应性免疫清除。 如果从潜伏期重新激活BV在人类神经元中的效率要高得多，那么可以想象到，BV最终会导致宿主/病毒平衡超负荷，而新一波的新复制病毒会感染比自然宿主猕猴更多的神经元。

       另一种可能性是，在人类中，BV比在猕猴中更容易向下传播到树突中，导致病毒在人的神经系统内更有效地传播。 有趣的是，在伪狂犬病毒(PRV/SuHV-1/猪疱疹病毒1型)中，病毒体与动力蛋白运动蛋白(对于轴突或树突状运输)相比，病毒体与动力蛋白运动蛋白(对于轴突运输)的结合中确实存在一些病毒特异性。与驱动蛋白马达的结合涉及PRV的gE(US8)，gI(US7)和US9蛋白，而地幔样蛋白UL36、UL37和US3赋予对动力蛋白马达的亲和力。 因此，即使与野生型猕猴相比，任何同源BV蛋白对猕猴与人动力蛋白或驱动蛋白运动蛋白的特异性即使稍有改变，也可能通过改变感染的传播范围而影响人类BV的神经毒力。 无法在人类神经元中建立潜伏期，潜伏期稳定性的改变以及病毒在神经系统内传播的改变均与非常严重的中枢神经系统感染相一致，而在人类看来似乎没有人畜共患性BV感染的发生。