热水袋竟是寿命杀手？与这种物质相关，衰老可致其活性下降约50%
随着十月即将过去，炎炎夏日终于离我们而去，而隆冬，也已经不再遥远。
对于派派这样的怕冷人士来说，冬天里最幸福的事情，莫过于拥有一只充满热水的暖手宝。
然而，对于老人们而言，暖手宝却可能危险的代名词。几乎每个冬天我们都会看到有老人不幸被其低温烫伤的新闻。
为什么老年人对温度变化带来的威胁（如低温烫伤）感应会变得迟钝？这是否与衰老有关？其背后隐藏着怎样的机制，是否能够通过人为调控进行逆转？
法国科学家Bérengère Fromy团队近日发表于GeroScience杂志的一篇全新研究 [1]或许能够帮助我们彻底理解这些问题。
寿命、衰老以及温度之间的关系一直都是老年科学一个经典话题，科学家们对此展开的研究可谓层出不穷，五花八门。
例如，有大量研究表明，极端的环境温度条件会促进衰老，并造成寿命损耗，且对老年人群的威胁要显著大于其他人群 [2]。
在另一方面，衰老却可能会影响生物机体的体温调节生理机制，其中尤其以皮肤对温度变化的检测机制被“迫害”得最为严重 [1]。那些由热水袋导致老年人低温烫伤的新闻，也只不过是这一影响的一个小小缩影。
图注：随着全球变暖的进行，近几年来老年人夏天意外中暑的新闻也是屡见不鲜，图片截取来源：https://www.beijing.gov.cn/fuwu/bmfw/sy/jrts/202306/t20230619_3137986.html
这下可好，外有日趋严重的全球变暖导致极端温度天气频发，内有衰老带来的温度感知与调节功能衰老下降，两者内呼外应，老年群体的健康乃至寿命简直就像砧板上的鱼一样，岌岌可危嘞。
幸运的是，这样的现实危机促使人类科学家们开启了对衰老和生物体温度感知与调节机制的深入探索，以期获取解决之法。
作为人体最大的器官，皮肤具备包括检测环境温度变化和调节皮肤血管（舒张或收缩）以适应温度变化在内的多项功能 [3,4]。
而位于感觉神经末梢和表皮中角质形成细胞中的瞬时电位类香草素（TRPV）则被认为是负责温度检测和体温调控的关键物质，具备热传感器的功能 [5-9]。
在TRPV家族的四大成员中 [7,10,11]，TRPV3被认为最有可能是那个为衰老所“迫害”，从而影响皮肤温度检测和调节能力的“主要受害人”。
图注：TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4组成了TRPV皮肤热传感器家族的四大天王，图片来源：https://std.stheadline.com/sc/supplement/article/2266521/%E5%89%AF%E5%88%8A-%E4%BB%8A%E6%97%A5%E9%A4%A8-%E5%9B%9B%E5%A4%A7%E5%A4%A9%E7%8E%8B%E8%BC%9D%E7%85%8C%E5%8F%B2-%E6%B5%81%E8%A1%8C%E9%9F%B3%E6%A8%82%E6%87%89%E5%85%A5%E6%A0%A1
本次研究选取了年轻（2个月大）和年老的（22个月大），以及年轻但TRPV3调控基因被敲除的小鼠（2个月大）进行了实验。
温度感知与调节能力下降与TRPV3功能改变相关
首先，研究者们需要回答一个最关键的问题：TRPV3究竟是不是那个“主要受害人”。
为此，研究者们分别测量了三组小鼠在后掌做局部受热（33至40°C）时的皮肤血流量。
结果显示，在受到局部加热之后，年轻组小鼠对应部位皮肤的血管便宛如一支遭遇敌军的优良军队一般，瞬间就开始舒张，血流快速增加，从而将多余的热量快速运转到全身各处，以达到快速散热的目的。
然而，同样的现象在TRPV3被敲除的年轻小鼠组和年老小鼠组中都没有出现。
这时可能又有朋友要问了，年老小鼠的血管没有及时舒张，会不会是由衰老造成的血管缺损导致的呢？
研究者们当然考虑到了这一点，他们也对三组小鼠的皮肤血管功能进行了评估，结果显示缺陷并不存在，因此，年老小鼠血管舒张的缺失是由于最初的温度变化检测失败导致的。
而TRPV3敲除组小鼠身上出现的相同现象则进一步表明：这种对温度变化感知功能的下降与衰老导致的TRPV3功能的改变密切相关。
衰老导致TRPV3转录表达和活性均下降
那TRPV3这位“受害人”究竟遭遇了什么，竟然让他在面对温度改变时如此无力呢？
在接下来的试验中，研究者们深入分析了年轻和年老小鼠皮肤活组织中TRPV3相关基因的表达。结果显示，衰老仿佛给这些基因统统下了哑药，年老小鼠皮肤中的TRPV3转录物质相比年轻小鼠整整减少了47%！
图注：年老小鼠皮肤细胞中TRPV3的表达水平远低于年轻小鼠
不仅如此，对各个年龄段男性和女性人体皮肤切片中TRPV3相关基因表达情况的分析也显示，随着年龄的增长，其在细胞中的表达也逐渐减少，其转录表达水平与年龄呈现明显的负相关，这进一步证实了衰老对TRPV3相关基因表达的负面作用。
图注：图中紫色斑点为TRPV3转录物质，上面两张图片为年轻人群，下面两张图片为年老人群，结果显示，男女性别老人皮肤细胞中的TRPV3转录水平都明显低于对应年轻人群
俗话说得好，破屋偏遭连夜雨，研究者们在接下来的研究中又发现，人类皮肤细胞中现有的TRPV3活性也会随着年龄的增加、衰老的进行而下降，老年人（平均年龄81.8岁）细胞中TRPV3的反应活性要比年轻人（平均年龄32.6岁）低上约31%。
图注：年轻的皮肤细胞（红色实线）中TRPV3转运钙离子的活性明显高于年老的皮肤细胞（黑色实线）
换句话说，老年人皮肤细胞中的TRPV3不仅合成产量（相关基因表达水平）要比年轻人少了快一半，其功能（活性）也差了将近三分之一，这也难怪老年人对于温度变化的感知会变得如此之迟钝了。
衰老导致TRPV3释放的ATP减少，影响温度传递
在最后的实验中，研究者们则确定了衰老对TRPV3释放的以ATP为主的各种介质的影响，后者也是TRPV3用以帮助皮肤应对热刺激的关键子产物 [12-15]。
ATP是参与从角质细胞到感觉神经末梢的温度传递的关键信使细胞 [12]，因而也就成为了本次研究的又一关注焦点。与年轻角质细胞相比，老年角质细胞在TRPV3激活后释放的ATP大量减少，这或许就是隐藏在衰老对TRPV3活性以及表达影响背后的更深层机制。
图注：左边两组数据分别为年轻和年老组皮肤细胞中TRPV3释放的ATP量，差距非常明显
这样看下来，衰老对TRPV3的影响真可以称得上是全方面地毁灭性打击，颇有一种两军交战先断其粮草和联络的感觉。
TIMEPIE点评
看到这里，不知你心中的那份疑惑是否得到解答了呢？
实际上，尽管这篇研究主要报道的是衰老对皮肤感知和适应环境热刺激能力的影响，但也有其他报道称TRPV家族的其他成员感知和调节冷刺激的能力同样会随着年龄的增长而衰退 [16]，进一步凸显了这一家族在调节皮肤温度感知功能方面的关键作用。
而随着全球变暖的加剧，连续高温的天气已经成为了全球各地老年人群的致命健康威胁，除了使用智能手环等手段进行外界温度监测和提醒外，TRPV3关键功能的发现无疑给我们提供了一条能够在机体内部进行干预的道路，也让我们期待科学家们未来的实验成果。
—— TIMEPIE ——
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