生病，衰老都跟TA有关？免疫细胞，成为衰老相关疾病的治疗策略

衰老是一种不可逆转的自然过程，提到“衰老”，相信很多人都会很自然的想起松弛的皮肤、花白的头发、掉落的牙齿等现实场景，随着年龄的增长，机体诸多方面出现功能性下降。

然而，人类真正意义上的衰老绝不仅仅是上述种种外在形体或形态上的变化，更多的是在于人体生理功能的衰退及老化。比如心血管系统、呼吸系统、肌肉骨骼等支撑人类正常生产生活的组织或器官的功能性衰退。

人老了，不一定都患病，但衰老却会给疾病可乘之机。免疫系统是机体应对各种内外危机的防火墙（对外可御敌，对内可维稳）。随着机体逐渐衰老，免疫系统也逐渐被岁月侵蚀。随之而来的是，机体面对病原体和癌细胞的反应能力也逐渐减弱。

有西班牙研究团队指出，T细胞的缺陷会加速衰老进程。该研究发表于《Science》杂志，题为“T cells with dysfunctional mitochondria induce multimorbidity and premature senescence”。衰老究竟是如何发生的，这个过程是否可被调控呢？如果T细胞衰老了，那么机体在衰老过程中会发生哪些变化呢？

免疫衰老与T细胞衰老

T细胞是淋巴细胞的重要组成部分，是一个多功能的细胞群，拥有包括细胞毒性T细胞、辅助性T细胞、调节/抑制T细胞等在内的多个“族群”。

不但能够分清外来感染源、组织及自身癌细胞，还能通过分泌淋巴激素召集其他免疫细胞共同杀灭病毒，同时还具备调节或抑制免疫的能力，做到“收放自如”。

T细胞也被认为是人体免疫功能发挥作用的重要关键。

△ 健康年轻人（左）与衰老（右）的T细胞

人体在成长进程中一些衰老现象的发生诸如慢性疾病、传染疾病、肿瘤易感性增加及恢复缓慢与免疫细胞的数量和功能的消减有关，特别是T细胞生成减少和TCR多向性减弱有密切关联。

不同类型的T细胞可以攻击不同的癌细胞，T细胞的多样性下降则意味着T细胞的种类越来越少。随着年龄的增加，T细胞的多样性可以攻击不同类型癌细胞过程的T细胞越来越少，罹患疾病的概率就会大大提升。

马丁路德大学的Donjete Simnicaa教授和德国汉堡-埃彭多夫大学医学中心的Nuray Akyüzb教授及其研究团队发现：随着年龄的增加，免疫细胞T细胞的多样性逐渐减少。40岁后，更是呈明显下降趋势。T细胞的多样性（TCR）对抵御癌症至关重要。

T细胞的衰老引发各种相关疾病。

T 细胞功能失调，导致炎症和不健康衰老，从而引发各种相关疾病。

心血管疾病中的T细胞

心血管疾病是全球死亡最多的疾病，其引发的疾病包括动脉瘤、心力衰竭、心肌梗死和缺血性卒中等，并且发病率随着年龄增长而显著增加。

在动脉粥样硬化斑块的形成过程中，巨噬细胞可摄取低密度脂蛋白颗粒，同时分泌促炎因子，最终形成斑块的组成成分核心泡沫细胞，这增加了斑块不稳定性。不过，这也有助于免疫细胞（包括T细胞）的进一步招募。在斑块内，浸润的T细胞通过分泌促炎因子（如TNF或IFNγ），或通过抗炎因子（如IL-10）调节巨噬细胞的极化。因此，T细胞可以作为动脉粥样硬化斑块形成和维持的调节因子。

高血压可能也是许多心血管疾病的起点。在血管紧张素II（Angiotensin II）诱导的高血压小鼠模型中，T细胞已经成为血压的调控者。不同的CD4+T细胞亚群会在人类动脉粥样硬化斑块中积累。根据T细胞亚群的不同，它们既可以发挥保护作用，也可以通过变成Th1，促进疾病的进展。

T 细胞对动脉粥样硬化的贡献

退行性神经病变中的T细胞

由于血脑屏障（BBB）这位大神的存在，神经元不受外界毒素入侵，大脑可以说是与外界环境最为隔绝的器官了。在稳态情况下，外周免疫细胞在大脑中的数量很低，其作用一直被低估。最近研究发现，免疫细胞可能通过脑膜淋巴管进入脑实质，即便在健康的大脑中也如此。

BBB衰竭被认为一种衰老特征，进入老年人大脑中的T细胞可能会增加。在神经退行性疾病中，BBB的破坏在增强。在多发性硬化症（MS）患者中，Th17细胞则直接破坏BBB，并通过IL-17和IL-22信号介导的机制浸润中枢神经系统。在神经功能受损的病理条件下，大脑中的T细胞可直接发挥作用。

因此，代谢应激环境中，具有促炎作用的T细胞可影响认知和协调能力。

 T细胞对衰老相关的神经系统疾病的贡献

T细胞免疫治疗

免疫功能在中老年后，也会随着年龄的增长而退化，导致各类疾病的发生且不容被治愈，因而，衰老某种意义上也是一种流行性免疫病。

△ 人体免疫机能在巅峰期后不断下降，患病风险急剧增加

靶向致病性T细胞的策略，可能为衰老相关疾病开辟一条新的治疗途径。从使用广泛的免疫抑制药物，到使用抗CD3+抗体直接靶向T细胞，甚至可选择性地去除致病性、高度激活或衰老的T细胞。一方面，CD153+抗原疫苗是一种长期有效方法，在预防脂肪组织中衰老T细胞积累，改善肥胖症状方面。另一方面，我们也可以通过使用CAR-T细胞，特异性地识别和清除衰老细胞。

此外，我们还可通过小分子或饮食调节治疗代谢紊乱、自身免疫病或炎性疾病。这种方法是否对衰老有关的疾病也有用，也可进一步研究。此外，二甲双胍治疗可诱导CD4+T细胞自噬，并促使炎症向非炎症状态转变，抑制Th17的分化。雷帕霉素（一种mTOR抑制剂）可对T细胞进行免疫调节，抑制Th1细胞、Th2细胞和T17细胞分化，同时促进T细胞分化。NAD+可以改善耗竭T细胞的线粒体代谢，抑制炎症的发生。

在衰老过程中，衰老的T细胞是细胞毒性和持续促炎因子产生的主要驱动因素，可促进衰老细胞的积累，最终造成组织和器官衰竭。T细胞代谢失衡是驱动衰老相关疾病的调控者。

将自己年轻健康时富于活力、多样性的免疫细胞当做“种子”提前储存起来，以备在我们年老或患病时，用以维持自身免疫力水平，延缓衰老，预防慢性疾病，防治癌症等，也为自己和家人提供强有力的健康保障。