同样的司他，同样的肾损伤！

我们再次对小白鼠灌胃托匹司他，持续给药11天。剂量分别为1mg/kg、3.5mg/kg以及7mg/kg，相当于体重70kg的成年人每天服用5.8mg、20mg以及40mg，使用代谢笼收集24小时尿液，并检测相关指标。

尿液检测结果显示，1mg/kg、3.5mg/kg以及7mg/kg给药组与正常组相比，尿量分别增加了0.2%、53.1%以及77.4%；肌酐的浓度分别下降了2.9%、35.5%和61.4%；尿酸的浓度分别下降了6.4%、64.6%以及89.5%；黄嘌呤的浓度分别增加了34.6、33.3以及22.3倍；次黄嘌呤浓度分别升高了280.4%、149.2%以及39.0%。

这三个给药组的尿液中，次黄嘌呤的总排泄量分别增加了307.5%、317.0%以及66.6%，黄嘌呤的总排泄量增加37.8、51.8以及36.8倍。

血生化检测结果显示，谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)这两项肝功能指标，灌胃托匹司他各剂量组的检测值与正常组基本接近。后续的解剖观察没有发现肝脏有肉眼可见的异常。

血肌酐（CRE）指标，HPLC检测结果显示，灌胃7mg/kg剂量组明显高于正常组；结合尿肌酐数据，说明该剂量组的小鼠肌酐清除率明显降低，存在明显的肾损伤趋势。

与正常组相比，灌胃托匹司他1mg/kg、3.5mg/kg以及7mg/kg组的血清尿酸浓度分别降低了94.0%、99.7%以及97.1%，次黄嘌呤升高了16.4倍、19.2倍以及21.1倍；黄嘌呤分别升高了3.9倍、5.2倍和7.7倍。

解剖结果显示，灌胃剂量越高，肉眼可见病变肾脏的发生概率也越大，1mg/kg剂量为1/10；3.5mg/kg剂量为10/10；7mg/kg剂量是9/9（死亡1只），而且病变程度也呈剂量依赖关系。

小鼠的死亡率随着灌胃托匹司他药剂量减小而降低。结合以往的经验，托匹司他给药组的小鼠排尿量增加，血液和尿液中的次黄嘌呤和黄嘌呤浓度大幅升高，这两种嘌呤的总排泄量也增加。再加上肌酐清除率明显降低，肾脏出现肉眼可见的病变，可以初步判断，病变肾脏中也出现了黄嘌呤沉积，并导致了肾脏损伤，实验过程中7mg/kg给药组有一只小鼠死亡，很可能与之相关。

接下来，还要对肾脏进行病理切片，部分肾脏进行匀浆检测黄嘌呤等物质的含量，观察肾脏受损情况。

先看病理切片，毒理学家的读片结论是：

7mg/kg剂量组的肾脏切片中，可以看到的病理特征包括：肾间质炎性细胞浸润，肾小球萎缩，近端肾小管结构消失、远端肾小管继续扩张，部分肾小管上皮细胞空泡化，还有部分肾小管上皮细胞坏死脱落到管腔中。

3.5mg/kg剂量组的肾脏切片中，可以看到：肾间质少量炎性细胞浸润，部分肾小管扩张、管腔增大，部分肾小管上皮细胞坏死、脱落，内部刷状缘结构消失等病理特征。

1mg/kg剂量组的肾脏切片中，可以看到：部分肾小管扩张，部分肾小管管腔有些阻塞，可见颗粒管型等病理特征。

正常的肾脏组织切片，是这样的——肾小球大小，形态正常，边界清晰。肾间质未见炎性细胞浸润。肾小管内部刷状缘结构完整，无明显异常。

切片结果证明，肾脏的病变程度，与给药样品之间呈剂量依赖关系，随着剂量的增加，肾脏的受损程度增强。

肾脏匀浆检测结果显示，灌胃托匹司他1mg/kg、3.5mg/kg以及7mg/kg组与正常组相比，次黄嘌呤的含量分别升高了38.7%、22.5%和24.7%；3.5mg/kg和7mg/kg剂量组的肾脏黄嘌呤含量分别升高了9.1倍和57.0倍，而1mg/kg组与正常组接近。

可以明显看出，与灌胃托匹司他3.5mg/kg剂量组相比，7mg/kg剂量组的小鼠，因为黄嘌呤大量沉积而堵塞肾小管，导致黄嘌呤和次黄嘌呤排泄受阻，尿液中的排泄量不升反降。小鼠灌胃托匹司他仅11天，血液、尿液中黄嘌呤大幅升高，并且肾脏中出现了黄嘌呤沉积，导致了肾脏损伤。

灌胃剂量为3.5mg/kg和7mg/kg，分别相当于体重70kg的成年人每天服用20mg和40mg，已经低于临床指导剂量，但仍存在肉眼可见的肾脏病变以及黄嘌呤沉积。看来，托匹司他并不像宣传中的那样，肾脏毒性更低。这个药物降尿酸的原理，决定了它与非布司他、别嘌醇是一样的，都无法避免黄嘌呤沉积引发的肾脏毒性。

在人类身上的具体表现与动物实验中的现象会有所不同，但是原理完全相同，差异只在程度的强弱。用药剂量和时间，以及患者本身的具体情况，是重要的影响因素。

本次分享就到这里， Bye Bye！