Nat Medicine最新：研究报道人脑蛋白表达性别差异的重要信息
大多数人类特征受性别影响，但我们对机制了解有限。近日，Aliza P. Wingo 和Thomas S. Wingo等人研究发现，13.2%大脑蛋白质存在性别差异，1.5%的蛋白质具有性别偏置蛋白质定量性状位点（sb-pQTLs）。性别差异在蛋白质水平影响更显著，与精神、神经系统特征关联。性别特异性pQTL研究发现23种蛋白质在不同性别中促进特征。这些结果深化了大脑蛋白质与性别差异机制的理解。
他们的成果发表在最新一期的Nature Medicine杂志上，名为 “Sex differences in brain protein expression and disease”
人类特征与疾病中存在明显性别差异。例如，精神和神经系统疾病如抑郁症、精神分裂症、帕金森病和阿尔茨海默病在不同性别中的发病率、表现和遗传风险均不同。研究还发现，大脑中存在基因表达的性别差异。尽管以前的研究集中于死后脑组织，但大规模研究仍然有待开展，尤其是针对大脑蛋白质表达的性别差异。这些研究有助于更深入理解性别在精神和神经系统疾病中的作用机制。
图1. 主要分析
1. 大脑蛋白质丰度的性别差异
来自1,277名欧洲祖先的深部脑蛋白质组研究涉及六个大脑区域，其中62%来自背侧前额叶皮层（dPFC）。性别通过X染色体基因型推断，与自我报告性别一致。在考虑了多项因素后，发现在10,198种蛋白质中，有1,239种在dPFC中因性别显著不同，其中4.8%由X染色体编码。这些蛋白质中，51%在女性中表达更高，49%在男性中。其他五个脑区域也显示性别差异，总体发现13.2%的蛋白质在至少一个大脑区域具有性别差异。其中4.7%由X染色体编码。
2. 大脑蛋白质丰度遗传控制中的性别差异
在dPFC区域进行了sb-pQTL分析，研究了女性和男性之间蛋白质丰度的遗传调节是否有差异。dPFC拥有大样本数据（n = 716），检查了常染色体和X染色体上的基因编码的蛋白质。通过两阶段分析，鉴定了1,036,025个pQTL和1,171个sb-pQTL，其中有166个index sb-pQTL （图2）。这些结果揭示了性别在遗传调节中的作用，其中一部分sb-pQTL与环境因素（如教育和酒精使用）也有关。这些发现为性别差异蛋白质丰度的理解提供了新视角，强调了遗传和环境相互作用的重要性。
图2. sb-pQTL
3. mRNA和蛋白质水平的性别差异表达
作者研究了人类大脑中具有性别差异表达的基因，包括mRNA和蛋白质水平。使用了621名欧洲祖先捐赠者的dPFC转录组数据，分析了15,582个mRNA，其中有500个来自X染色体。发现4,279个mRNA在男性和女性之间具有显著不同的表达水平，其中226个来自X染色体。
有趣的是，在测量的9080个基因中，有5.5%基因在mRNA和蛋白质水平上都显示性别分化表达。这498个基因中，76.1%的mRNA和蛋白质表达呈一致性的性别偏向。蛋白质和mRNA之间性别偏向表达的一致性率为0.67。一致性性别偏向表达的基因富含参与细胞形态、细胞粘附、肌动蛋白丝组织、翻译启动和支链氨基酸降解的蛋白质。
4. 具有性别差异蛋白质表达的假定因果基因
作者研究了具有性别差异表达的基因是否与最近研究的24个精神病、神经学和大脑形态特征的因果基因有关。通过多种方法，包括全蛋白质组关联研究、孟德尔随机化和共定位分析，鉴定了与这些特征一致的大脑蛋白质。共识别了651个因果基因-蛋白质对，其中97个具有性别差异蛋白质表达。大脑特征中25%的因果基因存在性别差异，其中33个在mRNA和蛋白质水平都有性别差异，28个方向一致。例如，CTNND1是多种精神病和神经质的因果基因，性别差异表达方向一致。
图3.具有性别差异蛋白质丰度的精神、神经和大脑形态特征的因果基因
5.具有性别差异遗传调节的假定因果基因
为了探究蛋白质丰度的性别差异遗传调控对疾病的潜在影响，作者采用两种方法来应对有限的数据和有限的性别分层GWAS结果。首先，交叉分析了已确定与精神、神经学和大脑形态学特征相关的651个因果基因和本研究中发现的150个具有sb-pQTL的基因，发现了12个具有sb-pQTL的因果基因（图4）。尽管进行了单一效应总和（SuSiE）回归，但没有发现每个基因存在多个独立的因果变异。这12个基因影响了多个特征，其中三个还显示性别差异的蛋白质丰度：ERLEC1、CNTN2和GIGYF2。
其次，进行了性别分层PWAS和共定位分析，以识别具有与一个性别因果关系一致的蛋白质。结果发现23种性别特异性因果蛋白，其中11种仅在女性中，12种仅在男性中显著。进一步考察这些性别特异性因果蛋白的性别遗传风险，发现其中14种具有性别差异遗传风险的暗示证据。
图4.性别特异性因果基因和蛋白质
总结
研究发现生物性别影响大脑蛋白表达和疾病，27% mRNA和13%蛋白有性别差异。仅5.5%基因在两者都有差异，76%差异一致，并确定了150种蛋白有性别差异遗传调控，与24种精神、神经病因蛋白交集。研究揭示性别对大脑健康影响，促进未来研究。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41591-023-02509-y
参考文献
Wingo AP, Liu Y, Gerasimov ES, et al. Sex differences in brain protein expression and disease [published online ahead of print, 2023 Aug 31]. Nat Med. 2023;10.1038/s41591-023-02509-y. doi:10.1038/s41591-023-02509-y
编译作者：Ayden（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
