MP：抑郁状态下5 -羟色胺能神经元-星形胶质细胞信号传导功能失调
星形胶质细胞在大脑稳态中发挥着至关重要的作用，是神经元和突触生理的调节元件。在抑郁症( Major Depression Disorder，MDD )患者中发现了星形胶质细胞的改变；然而，星形胶质细胞Ca2 +信号在MDD中的作用尚不清楚。2023年9月29日马德里卡哈尔研究所Gertrudis Perea研究团队在Molecular Psychiatry(IF=11.0) 杂志上发表“Dysfunctional serotonergic neuron-astrocyte signaling in depressive-like states”，揭示了抑郁样状态下的5羟色胺能神经元-星形胶质细胞信号通路功能失调，强调了星形胶质细胞Ca2 +信号对大脑环路和行为的稳态控制的重要作用，同时也提示了其对抑郁样状态的潜在治疗价值。
1. 抑郁样行为中星形胶质细胞Ca2 +信号异常
应激激素皮质酮 ( corticosterone，Cort ) 经口暴露处理的小鼠可复现快感缺失和无助样行为。这反过来被慢性抗抑郁治疗逆转，被认为是啮齿类动物应激性抑郁样行为的模型。本研究使用慢性Cort处理幼年小鼠来评估慢性应激对星形胶质细胞Ca2 +信号的影响。幼儿期应激的动物表现出焦虑样行为增加，空间记忆能力下降和社交障碍。然后，我们首先证实了口服Cort导致头发皮质酮沉积水平增加而不影响皮质酮血清水平，并延长强迫游泳实验中的不动时间，这支持了Cort诱导年轻小鼠抑郁样行为的作用。同时，分析了Cort处理对星形胶质细胞Ca2 +信号的影响，记录了对照和Cort处理小鼠mPFC处的体内Ca2 +信号传导。
图1. Cort小鼠社交过程中星形胶质细胞Ca2 +动力学的改变
2. 抑郁样状态下改变5 -HT能驱动的星形胶质细胞Ca2 +反应
5 - HT系统功能失调参与了包括抑郁症在内的心境障碍。利用AAV5 - GFAP-cytoGCaMP6f选择性地在mPFC星形胶质细胞中表达，并在基础状态和局部5 - HT应用下监测局部Ca2 +信号，证实了Cort小鼠星形胶质细胞Ca2 +信号通路的失调以及5 - HT诱导的星形胶质细胞反应的选择性下调。
图2. 自发性和5 - HT诱导的星形胶质细胞Ca2 +信号活动
3. 5- HT诱导的突触可塑性需要星形胶质细胞谷氨酸能信号
通过调节突触的结构和生理特征，星形胶质细胞已被证明在控制突触传递和可塑性方面起着关键作用。本实验评估了星形胶质细胞是否可能参与5 - HT驱动的突触可塑性。结果表明5 - HT通过激活5 - HT2R参与星形胶质细胞谷氨酸释放，进一步激活神经元mGluR1和NMDA受体，这有助于5 - HT驱动的mPFC突触可塑性。相反，Cort诱导小鼠表现出5 - HT介导的星形胶质细胞Ca2 +信号减弱，不能刺激谷氨酸的释放，与5 - HT介导的突触可塑性异常有关。
4. 增强星形胶质细胞Ca2 +信号可以减轻皮质酮处理小鼠的行为学缺陷
除了情绪和情感反应外，MDD还损害与注意力、执行功能、学习和记忆相关过程的认知能力。星形胶质细胞Ca2 +信号和胶质传递的改变已被证明影响执行功能，如恐惧相关行为、决策和工作记忆任务。本研究在星形胶质细胞中促进细胞内Ca2+信号是否会对Cort小鼠的行为学表现产生显著影响。首先，来自mPFC的星形胶质细胞使用慢病毒注射，激活星形胶质细胞Ca2+信号，小鼠的绝望行为下降、认知能力改善。因此，在mPFC中操纵星形胶质细胞Ca2+信号可以抵消Cort小鼠表现出的抑郁样行为。
图3. mPFC区星形胶质细胞Ca2 +信号的增强改善了Cort小鼠表现出的行为学缺陷
总结
本研究首次展示了小鼠模型中神经元-星形胶质细胞信号传导的异常，再现了抑郁样状态，将功能失调的星形胶质细胞Ca2 +动力学和5 - HT驱动的突触可塑性与行为损伤联系起来。总的来说，本研究揭示了在健康和应激诱导的抑郁样表型中，星形胶质细胞的关键作用及其Ca2 +水平对于由mPFC驱动的执行功能的自上而下的调节。此外，本研究也强调了星形胶质细胞作为这些神经系统疾病的改善治疗靶点的潜在价值。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41380-023-02269-8
参考文献
González-Arias C, Sánchez-Ruiz A, Esparza J, et al. Dysfunctional serotonergic neuron-astrocyte signaling in depressive-like states [published online ahead of print, 2023 Sep 29]. Mol Psychiatry. 2023;10.1038/s41380-023-02269-8. doi:10.1038/s41380-023-02269-8
编译作者：楠星（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
