推荐阅读 | 聊聊ICH Q12
今天……不，昨天，出Q12实施建议征求意见稿了。
这是个期盼已久的文件，毕竟Q12与其他指导原则有所不同，作为我国加入ICH之后参与商议并签署采纳的第一个Q系列指导原则，Q12不仅提出“技术要求”，更带来了全新的、强化和优化上市后药学变更的监管工具。而药学变更又恰恰是企业运营和监管执法中遭遇的品类最为繁多、内容千奇百怪的工作。
随着MAH制度的全面实施，上市后监管尤其是变更监管得以显著改进，基于风险，将上市后变更划分为在行政措施上有区分度的三级变更类别，即重大（审批）、中等（备案）和微小（报告）。
如上图，在新法规下，上市后变更监管的业务复杂度很高，不但涉及三级变更类别，还涉及国/省在注册/生产上的二级事权划分；基于风险和审评需要启动补充申请审评过程中的检验或核查，其裁量尺度有待明确；而“备案”和“年度报告”都是以往未曾充分实践过的新监管工具，实施过程中也难免磕磕绊绊。
可以说，当前的上市后变更监管尤其是药学变更的监管，尚处于一边实践一边探索的阶段，业界和监管都还在熟悉和适应现行的变更监管措施。短短两年多的实践中已然积累出大量的不靠谱案例，其中最为突出的是变更类别的判断错误或争议。
其实相关指导原则对变更类别已经写得比较清楚了（除了境内生产的化学药品生产场地变更基于法规统统备案管理，因而指导原则不再划定类别），但现实中的大猫中猫小猫，总不肯老老实实去规定的大碗中碗小碗吃食，非要串戏。
除此之外，一小撮企业对变更隐瞒不报或者疏忽漏报仍是监管高度关注的问题。由此，内容越来越多信息越来越细的“核准的生产工艺”（化学药品生产工艺信息表、生物制品制造及检定规程）成为现场核查时确认有无瞒报漏报变更的必备监管工具。
而面对具体而丰富的变更情形，以下问题也颇为突出：
1.变更类别的技术判定和行政判定 在纯技术角度评估应当为微小类别的变更，但基于其他相关规定，行政上则必须上调。例如涉及未登记或者登记状态为“I”的原辅包，例如涉及生物制品的药品注册批准文件及其附件的内容修订，都必须硬性上调变更类别。
2.变更研究要求的一般性和特殊性 指导原则列举了详细的变更前提条件和研究要求作为一般性要求，然而总有特例情形不适用或者可以合理不适用所有条件和要求，如何界定和给予特殊性考虑，也是当前的实施难题。
3.核准生产工艺和质量标准的差异 虽然在2021年7月发布的《中药、化学药品及生物制品生产工艺、质量标准通用格式和撰写指南》中，对核准的生产工艺（生产工艺信息表、制造及检定规程）与核准的质量标准（药品注册标准）之间存在的差异有了相对明确的认知和解释，但二者的监管适用范围及冲突，在变更监管中仍有待进一步澄清和解决。
4.核查/检验作为审评/审查的依据 当前实践中，无论补充申请还是备案，都可能启动核查/检验作为审评或审查的依据，而核查的启动条件、与GMP符合性检查的对接或不对接、核查结果的结论和判定，检验的启动条件、具体要求上是标准复核还是样品检验、是单项还是全项检验、检验三批还是一批、送检样品的可代表性等问题，依然层出不穷。
由上述可见，现行的按三级变更类别管理的监管工具和监管措施尚唯恐不全不细不严，现有框架下的灵活度尚在积累和摸索。而Q12带来的则是基于三级变更类别管理基础上的进一步强化和优化。尤其是以下好处：
让变更的注册类别“降级”
让变更的注册提交“降频”
让变更能在开展前“沟通”
这就好比现有的三级变更监管还在砥砺前行摸爬滚打，Q12却是给三级变更监管插上翅膀让它起飞。——那么，走都还没走好，能飞吗？
其实也不是谁想飞就能飞的，又不是风口上的猪。想获得Q12带来的好处，申请人得满足相当高的前提条件：
良好的基于风险的变更管理为基础
产品和工艺的知识管理为底气
实施ICH Q8~Q11为铺垫
尤为紧要的是基于特定国情的转化。实施Q12必须基于实际的行业基础和监管状况。需要申请人和监管方共同建立一套可以衡量知识、风险、方案和承诺的尺度。
以下就Q12两个重要工具，上市后变更管理方案 (PACMP) 和既定条件 (ECs)，结合现有监管基础讨论：
PACMP的实施基础与考虑
我们先看看PACMP的特点：
1.PACMP作为一种监管工具，为实施变更需达到的要求和研究提供可预测性和透明度，经批准的方案即为 MAH 和监管机构达成一致意见
2.方案描述了持有人拟在产品生命周期的商业阶段实施的药学变更，以及如何准备和验证该变更，包括评估拟定变更的影响，以及根据当地法规指南建议的报告类别
3.通过该流程可以使用较低报告类别和\或缩短审评周期
4.方案确定的具体条件和可接受标准
5.一个 PACMP 可以解决单个产品的一个或多个变更，也可以解决应用于多个产品的一个或者多个变更
而在实施PACMP方面，个人认为，日本的做法更有借鉴价值：
为实施ICH Q12，PMDA于2018年专设了以PACMP为批准事项变更的咨询制度，至2021年8月1日终止了该专设咨询(如下表)，并以现有各种咨询予以对应。
先予专设，成熟后取消专设，改为按咨询内容对应常设咨询的实施方式，值得借鉴。
我国实施PACMP已有制度基础：CDE沟通交流制度、省局沟通交流制度。
我国已有法规指导原则基础：2021年《药品上市后变更管理办法》和药学变更技术指导原则都为ICH Q12的实施留出了接口。
我国特有的事权协调问题：鉴于补充申请由CDE负责审评审批，备案由省局负责审查，若通过PACMP达成将补充申请符合条件下降级为备案，则需CDE与省局在早期即以适当方式协调。
总之，建议基于已有的制度基础、法规指导原则基础，充分考虑我国特有监管事权划分，开展上市后变更管理方案的评价、变更类别调整、以及变更研究完成后的验收管理。
ECs的实施基础与考虑
同样，我们先看看ECs的特点：
ECs是确保产品质量所必需的、具有法律约束力的信息
申请人证明合理并由监管部门批准
ECs的任何变更需向监管部门提交
应清楚区分药学要素中哪些应考虑为 ECs，哪些为支持性信息
ECs的判定依据应在相应的 CTD 模块中提供
ECs的范围可随公司开发方法、对产品及工艺的理解和产品质量潜在风险而变化
申请人提供适当理由支持 ECs 确认、拟定 ECs 报告类别和非 ECs 要素
考虑到日本在实施ECs之前，也有和我国核准的生产工艺类似的监管措施，日本PMDA的做法亦值得借鉴：
日本的既往措施：2005年发布指南，要求药品上市许可申请表（医薬品製造販売承認申請書）中许可事项（Approved Matters）即模块1.2中表格化汇总生产和检验信息 – 类似我国生产工艺信息表或制造及检定规程。
日本的ECs实施：为实施ICH Q12，PMDA基于既有管理，逐渐将上述申请表中许可事项的要求，调整为适应ICH Q12的ECs要求。
我国已有制度基础：核准的生产工艺(生产工艺信息表\制造及检定规程)和质量标准(药品注册标准)已有多年应用。
我国已有法规指导原则基础：2021年《药品上市后变更管理办法》和药学变更技术指导原则都为ICH Q12的实施留出了接口。
将现有基础转为ICH Q12的问题：当前生产工艺信息表\制造及检定规程尚主要处于”求细求全”阶段，监管部门未将其收纳的信息按其变更后的重大/中等/微小等级予以区分和标记，未能与上市后变更管理预设关联，未解决与核准的质量标准之间的关系问题，未建立事前承诺。
总之，建议基于生产工艺信息表\制造及检定规程已有的应用经验，允许持有人基于其质量管理水平、对产品和工艺的认知水平、对风险的评估和管理，调整生产工艺信息表\制造及检定规程的信息纳入和管理级别。
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