CLDN18.2靶点丨抗体III期成功，ADC获FDA两项孤儿药资格
随着时间的推移，很多在资本助推起来的Biotech或所谓的Biopharma公司，逐步感受到创新药赛道如若没有后续产品将陷入怎样的无故事可讲的尴尬处境。从双抗ADC到其他潜在明星靶点ADC的概念的提出到I期试验的探索，无不凸显着创新产品概念与实际的差距。在后PD-1时代的潜在明星靶点，Claudin18.2、CD47无疑都是极具幻想的靶点。且在Claudin18.2抗体III期研究成功利好基础上，也有企业在布局Claudin 18.2/CD47双抗，风险和机遇并存。
——快 讯——
12月8日，荣昌生物宣布：公司注射用RC118获得美国食品药品监督管理局（FDA）颁发的两项孤儿药资格认定，分别针对胃癌（包括胃食管交界癌）和胰腺癌适应症。注射用RC118是荣昌生物自主研发的创新型抗体偶联药物（ADC），用于治疗Claudin 18.2表达阳性的局部晚期不可切除或转移性恶性实体瘤患者。该产品于2021年9月获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的I期临床试验批件。目前，正在进行剂量爬坡研究，并表现出良好的安全性与耐受性。
2022年11月17日，安斯泰来宣布Claudin18.2抗体Zolbetuximab+化疗联合治疗Claudin18.2阳性、HER2阴性的复发性转移性胃癌的三期临床SPOTLIGHT达到主要终点。
SPOTLIGHT入组了566例Claudin18.2阳性、HER2阴性的胃癌患者，研究达到PFS主要终点。此外，该研究也达到了的OS关键次要终点。
2022年10月1日，信达生物IBI343的临床试验申请获得NMPA受理。IBI343是信达生物内研首款ADC，靶点为claudin18.2，具有旁观者效应，能够杀伤抗原低表达癌细胞。由此可见，信达生物也开始布局已经有内卷趋势的claudin18.2靶点，且是以ADC的药物形式。
2022年3月11日，据CDE官网公示，共有三款CLDN18.2靶向药物临床试验申请获批，分别为：
再鼎医药CLDN18.2单抗ZL-1211；
君实生物的CLDN18.2 ADC JS107，也是君实生物进入临床阶段的第2款靶向CLDN18.2的药物。另一款CLDN18.2单抗JS012已于2021年11月获批临床；
普米斯生物Claudin18.2/4-1BB双抗-PM1032 注射液。
上述的企业都在布局基于Claudin18.2的单抗或ADC药物，而普米斯开始尝试基于Claudin18.2为基础靶点，进行双抗的研究探索（Claudin18.2/4-1BB双抗）。鉴于近期一直在追踪CD47靶点的研究进展，也发现有企业在布局Claudin18.2/CD47双抗，机制上是否可行呢？
———CD47赛道快讯——
2022年12月11日，信达生物在2022年美国血液病学年会（ASH）上公布了IBI188 (抗CD47单克隆抗体)治疗一线初诊中高危骨髓增生异常综合征（MDS）的Ib 期研究结果更新(研究登记号：NCT03763149)：IBI188联合阿扎胞苷在一线初诊较高危组骨髓增生异常综合征患者中表现出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。
但IB期的早期研究结果展示的数据，并不能决定III期研究结果的成功，基于研发的保守性和投资的保险性，我们都应该去追溯进度更快的CD47赛道的消息。
2022年8月16日，天境生物修订了先前与艾伯维达成的有关Lemzoparlimab达成的19.4亿美元的授权协议，据修订后协议，双方将在其他候选CD47抗体继续合作，基于此，天境生物将获得12.95亿美元的开发、监管、商业里程碑付款以及特许使用权费。同时，艾伯维表示将终止“Lemzoparlimab(CD47单克隆抗体)+阿扎胞苷+venetoclax”在骨髓增生异常综合征和急性髓细胞性白血病的Ⅰ期临床试验。天境表示，这个决定不是基于任何特定/意外的安全问题。而天境将继续致力于lemzoparlimab的开发，最近计划在国内启动一项治疗骨髓增生异常综合征的Ⅲ期临床试验。
针对CD47抗体研发，失利的消息早已有之。
2022年1月25日，吉利德宣布部分暂停CD47抗体+阿扎胞苷联合治疗的所有临床研究，CD47抗体其他临床研究则不受影响。
停止联用的原因是由于研究者发现在Magrolimab+阿扎胞苷联合治疗临床研究的不同试验组中，研究者报告的可疑的意外严重副作用（suspected unexpected serious adverse reactions (SUSARs) ）出现明显的不平衡，FDA要求该联合治疗的临床研究部分暂停。部分暂停期间，Magrolimab+阿扎胞苷联合治疗的所有临床停止筛选与入组，已经入组的患者可以继续接受治疗，并严密监控。
从上述机制中可以了解，CD47毒副作用是个限制其研发进展的最大问题，但CD47的靶点，基于固有免疫的特殊机制，又极具想象力。以CD47为基础靶点的双抗研发是否可行？联合在部分癌种高度表达的Claudin18.2，是否可行呢？那我们回顾下Claudin18.2的靶点情况。
——Claudin 18.2 靶点研发加速内卷——
Claudin 蛋白结构
在介绍Claudin 18.2（CLDN 18.2）靶点前，首先得介绍Claudins，Claudins是一类存在于上皮和内皮紧密连接中的整合素膜蛋白，最早由Shoichiro Tsukita等于1998年发现。Claudins蛋白家族共有24个成员，具有4个跨膜结构域。其中，NH2端和COOH端位于胞内，具有两个胞外环。这种结构使得Claudins紧密蛋白家族能够有效维持上皮细胞和内皮细胞的极性，从而有效调控细胞旁通透性和电导。
有研究表明，Claudin蛋白表达的改变会导致紧密连接功能受损，影响信号传导途径，并在某些上皮癌中起到促肿瘤作用。正常组织由于细胞间紧密粘连, 抗体药物极难与其结合。然而, 癌细胞组织间隙的松散结构却使CLDN18.2暴露于蛋白类大分子药物下变成可能, 因此CLDN18.2是一个理想的新一代抗肿瘤治疗靶点。此外，不同的Claudin蛋白在正常组织中的表达谱也有差异。以胃癌为例，Claudin 18.2特异地表达在分化的胃黏膜上皮细胞，但在胃干细胞区不表达。虽然基于HER2的胃癌靶向药物已获批多款，但胃癌患者的HER2阳性突变率很低，大约只有10%~20%。而Claudin 18.2在所有胃癌患者中的阳性率可以达到近60%，具有更广泛的患者获益可能。所以，Claudin 18.2靶点竞争激烈，是有原因的。
2021年7月8日，专注于自免及肿瘤疾病领域的Biotech企业—康诺亚生物，正式在港交所上市。研发管线中的CMG901，为为全球首个Claudin 18.2 ADC药物，由康诺亚与乐普生物旗下美雅珂联合研发。
小鼠胃癌PDX模型研究中，CMG901表现出远远优于Claudin 18.2抗体的抗肿瘤活性。
下表汇总了目前为止Claudin 18.2在研项目信息：
资料来源：ClinicalTrials，CDE，各公司官网
—总结—
Her2在胃癌领域的成功探索，极大地促进了ADC药物的研发进展，相较于Trop2 ADC项目的接连失败，基于已成药靶点的探索，是价值回调后的稳妥选择。而胃癌患者的低Her2阳性率，让很多胃癌患者无缘Her2靶向药物，亟待新靶点新药物的惠及。Claudin 18.2靶点的高阳性率及目前的临床在研数据披露，令人振奋。期望能够在如此众多的产品类型中，成功实现商业化，惠及更多的患者。
参考文献：[1] Hua, Jiang, et al. Claudin18.2-specific chimeric antigen receptor engineered t cells for the treatment of gastric cancer. Journal of the National Cancer Institute. （2019）111（4）.[2] Gunzel, D. & Yu, A. S. Claudins and the modulation of tight junction permeability. DOI: 10.1152/physrev.00019.2012.[3] Prabhsimranjot Singh1, Sudhamshi Toom2 and YiwuHuang3，Anti-claudin 18.2 antibody as new targetedtherapyfor advanced gastric cancer，Journal of Hematology & Oncology（2017）10:105.
