前言

《药品技术转移，看这一篇就够了（1）》中综述了当前关于研发方（转出方）领域药品三种常规技术转移的情形，药品技术转移方面的国内外法规以及第一种情形的技术转移详细阐述，即小试规模的技术转移。

本篇即将结合多年药品技术转产应用实践对最常见的技术转移，第二类的技术转移，即“小试确认工艺转生产（GMP条件下的试生产/工艺验证）放大的技术转移”（以下简称“小试转产放大”）进行实施过程的阐述。本文讲的“小试转产放大”中的“小试”是广义的，包含工艺放大批/中试批 ；“转产放大”是指GMP条件下的试生产或者验证。

技术转产转移涉及的内容比较多，从工艺实施规模角度而言，是批量放大的概念，对工艺耐用性以及检测方法耐用性的考验；从质量体系文件角度而言，是从研发质量体系转入GMP监管下质量体系的概念，工艺由开发阶段进入确认阶段，从灵活开发受控转入所有活动高度受控，尘埃落定的阶段。质量体系的变化，要求对工艺技术以及分析检测方法进行转移，要求对放大实施风险、分析方法转移的风险、合规性风险等诸多内容进行评估后实施。下面我们结合工作开展实际，对该类型的技术转移展开论述。

一般来讲，转出方（研发）需要完成质量/工艺技术包的整理，内容需要涵盖质量部起草各种文件所需的基本内容以及技术转移的要点及工艺参数，包括评估确定的关键工艺参数，接收方（生产/QA/QC）需要根据技术包起草与质量体系匹配、工艺实施的一系列的配套文件，如工艺过程、空白批生产记录、试生产/工艺验证方案、分析检测方法的SOP、质量标准、供应商档案等，同时质量部还需牵头做好供应商审计、设备3Q验证、清洁及微生物分析方法开发及验证/确认等准备工作，本部分的项目管理需要着重关注转产条件的具备与否，提前做好时间规划，如新设备的采购与验证、物料的采购与检验、供应商审计、清洁方法/微生物分析方法的开发与验证/确认等，一个环节没有规划协同好，往往导致项目进度按月延期，工作流程图如下图所示。

▲ 图1-项目转产工作流程图

上边对工作流程做了概述，这个可能每个公司略有差异，但大部分通用。接下来，我来结合过往工作实际，举例说明一下技术包的常规模块内容。

正文

1、明确工作目标

按确定的（小试确认）处方工艺进行放大生产，确定工艺的重现性，完成项目试生产或工艺验证，制备的产品符合产品质量标准。

2、明确生产时间计划安排

▲ 表1-技术转产基本信息确认表

3、生产地址

江苏省XX市XX区XX路XX 号X号楼X车间片剂生产线。

4、主要内容

（1）工艺验证：*批，批量：*片，生产：*批，批量：*片；

（2）质量标准（包括原辅、包材、中间体和成品）复核；

（3）按工艺要求完成工艺验证、清洁验证；

（4）原辅料、包材、中间体及成品的检验；

（5）其他：基于品种的特殊性的其它具体要求和注意事项。

5、工作流程及要求

（1）试生产及工艺验证前由研发方（转出方）和生产方（接收方）共同召开涉及部门的产品交接首次会议，核实原辅包材用量及检验结果、强调影响生产工艺的关键因素，特别对于易降解的、温湿度影响产品质量的关键信息及安全注意事项等进行详细解释。

（2）工艺验证前由生产方（接收方）质控部门进行中间体质量标准和成品质量标准的复核，复核无误后进行生产。

（3）生产的三批同时进行工艺验证、清洁验证，验证方案由生产方拟定。

（4）工艺验证前需进行试生产，如无可靠的稳定性试验结果论证（具体项目根据前期研究结果可有不同的论证方式），建议试产批需经长期、加速稳定性试验3个月考察，总结评价合格后方可进行正式生产，特殊情况需经研发方（转出方）副总及生产方质量授权人批示。

（5）工艺验证应至少为3批，批量由研发方（转出方）和生产方（接收方）共同确定，应满足生产能力及国家相关法规、指导原则要求。

（6）工艺验证用工艺规程、批生产及包装记录、工艺验证方案由生产方（接收方）按研发方（转出方）提供的工艺技术文件完成。如需进行设备验证，设备验证方案由生产方（接收方）完成。如需进行清洁验证，清洁验证方案由生产方（接收方）完成。验证方案由南京研发方（转出方）和生产方共同审核确认。生产检验等流程按生产方（接收方）常规生产流程进行。

（7）工艺验证结束后，应由生产方（接收方）组织进行评估总结。

（8）工艺接收及验证合格的评价和判断依据：

①工艺验证过程均在拟上市生产车间进行，验证的批量符合车间设备的生产能力，且符合国家相关法规、指导原则的要求。

②连续三批验证结果均达到预定要求。

③原辅料、内包材具有合法来源，供应商审计合格。

④在相同设备上，以相同的处方和生产工艺生产出三批合格的产品，生产过程无重大偏差。

⑤根据产品的特点制定合理的收率要求，工艺验证批次应符合既定的要求，如达不到收率的，应作出具体评价说明。

⑥中间产品、成品质量标准科学合理，具有可操作性，样品检测符合拟定标准。

（9）研发方（转出方）对生产的三批进行技术指导，在生产过程中出现工艺问题或在检验过程中出现异常情况，研发方（转出方）需协助解决。

6、原辅料及设备情况

（1）原辅包及对照品信息应至少包括以下信息：名称、批处方量、总量（*批）、生产商、提供方；

（2）主要生产设备信息，应至少包括工序、设备名称、型号、设备参数及生产能力等；

（3）主要检验设备信息，应至少包括设备名称、型号、厂家等；

（4）质量检验涉及主要试剂（明确谁来准备）汇总，应至少包括样品、检验项目、具体型号规格等内容。

以上信息如有特殊情况，需要具体说明，汇总结果建议以表格形式呈现。

7、处方工艺及流程图

详见附件1。

8、工艺转移说明

（1）双方技术人员本着互相学习的合作精神，努力配合、及时沟通，共同商讨，以保证工艺转移的顺利推进；

（2）根据工艺转移物料、设备等实际情况，经双方技术人员沟通确认，可适当调整样品制备批次、批量；

（3）工艺转移过程中生产、检验的过程及结果由双方实验技术人员共同确认；

（4）由双方技术人员共同撰写总结报告，经由双方人员签字确认，工艺转移的实验原始记录及结果，以附件形式附于总结报告中。

（5）在生产方（接收方）生产及检验等过程研发方（转出方）应遵守生产方（接收方）的相关管理制度。

9、样品贮藏

如有样品需在药厂保存，包括中间体和成品，样品贮藏基本信息应至少包括名称、批号、数量、包装形式、来源、贮存条件、贮存周期等内容，汇总信息以表格形式呈现。

附件1 处方工艺及工艺流程图

1、处方

批处方信息应至少包括成分、单剂量用量、批处方用量、作用、执行标准等内容，汇总信息以表格形式呈现。

2、工艺描述（含包装。请尽量细化参数）

3、工艺关键控制点（列表）

▲ 表2-生产工艺风险评估说明

注：“/”标示不适用

4、工艺流程图

5、取样计划表

过程取样计划表应至少包括工序、测试项目、接收标准、取样位置、个数、用量（g）、*分发部门、样品取样要求（器具、储存条件）、*取样人、*接收人等内容，汇总信息以表格形式呈现。

注：（1）*在升级版本中衔接单中由接收方（生产方）填写，其他由研发方（转出方）初填。（2）此表只适用于试产阶段，工艺验证阶段可不填写。

附件2 质量标准

1、原辅料包材质量标准

2、中间体、成品质量标准

附件3、其他

1、安全防护措施

2、危废处理要求