前言

在口服固体制剂中，原料粒度分布成为了产品开发和质量控制中关键控制参数之一。首先从物料性质来说，对于原料药本身可以直接影响药物溶解度、溶解速度，进而影响到临床疗效。如在固体制剂研发中，减小药物颗粒的粒径，可以明显提高难溶性药物片剂的溶出速率。其次，从工艺上来说，原料药和辅料的粒度分布通过影响工艺过程输出中间体物料的流动性、混合均匀性和可压性等，影响药品质量如溶出度、生物利用度、含量均匀度及稳定性，最终影响药品的安全性、有效性及质量可控性。所以在药品研发及生产的整个生命周期，均应将原料药的粒度分布纳入风险评估体系中，进而保证药品质量，确保生产一致性。

一、原料药的粉碎工艺

作为制剂人，当原料药已经制备完成到达制剂人员手中时，API的粒径已经形成。那么制剂人员想要控制原料药粒径，有什么策略呢？那就需要依靠原料药的粉碎工艺来制备理想粒径分布的原料药。
在固体制剂研发中，原料药的粉碎是制备的第一步也是关键性的一个环节。原料药微粉化是解决难溶性药物溶解度的有效手段之一，与大颗粒相比，微粉化后的药物的溶解速率更快、附着性更强，并且能够以更快的速率分散到血液里。微粉化设备主要包括锤击式粉碎机、万能粉碎机和气流粉碎机等。我们所研究的项目需要微米级别的粉碎设备，所以主要考察了以下几种气流粉碎机。

通过控制气压、加料速度等关键控制参数来达到微粉化的目的，将大颗粒的难溶性原料药微粉化成比较均匀的细粉。我们最终选择的是水平圆盘式气流粉碎机，通过调节进料压力和粉碎压力来粉碎目标粒径的原料药，设备中气流直接与原料药接触，所以要特别注意压缩空气的干净和干燥，避免水分或杂质对原料药的污染。

二、原料粒径对制剂开发的影响

1）原料粒度与溶出

制剂溶出曲线是固体制剂开发过程中评价制剂质量的一种手段，开发一条或者多条具有区分力的溶出曲线，已经成为制剂开发过程中必须完成的工作。在制剂开发过程中，研发人员也会很关注对于不同批次原料药的粒度的控制，特别是难溶性药物，尽管原料药的粒度的减小，不能改变原料的溶解度，在一定程度上，通过原料药的微粉化，可以提高药物与溶剂的接触面积，进而提高药物的溶解速率，最终提高制剂的溶出速率。
例如某一项目原料药属于BCSIII类，原料粒径影响制剂的溶出速率，通过微粉化得到4批不同粒径分布的原料药，经过相同的处方工艺制作出4批制剂。在目标溶出方法的条件下，进行溶出实验，溶出结果表明了不同粒度原料所制备的制剂溶出存在差别。粒度分布和pH6.8介质的溶出曲线见下表。由结果可以看出，其一，原料药粒度对于制剂溶出的影响，在后续的制剂开发中可以通过改变原料的粒度来改善制剂溶出，其二溶出结果表明其原料药粒径越小，比表面积越大，溶出速率就越大，从而达到提高制剂溶出度的目的。

三、原料粒度与混合均匀度

对于小规格的制剂，考察混合均匀度是非常必要的。虽然影响混合均匀度的因素有很多，包括物料性质、混合工艺、取样操作等等，但原料药的粒度属于关键影响因素。在小规格制剂的开发过程中，提前关注到粒度对其含量均匀度的影响，找到其对应关系，就能很好的排除制剂含量均匀度出现问题时粒度这个影响因素，助力制剂开发的快速推进。
综上所述，原料粒度是口服固体制剂药物开发的关键质量属性，制订其可接受标准是必要的，在制剂的开发过程中，不仅需要关注粒度对于难溶性药物溶解度的影响，还需格外注重粒度对于制剂可生产性，制剂稳定性等指标的影响。将原料药的粒度对于制剂开发影响摸索透彻，才能更好的助力制剂研发之路。

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