2021年NK细胞很火
2021年NK细胞很火，先是北京北医三院张煜医生和上海新华医院陆巍医生就一个晚期胃肠道肿瘤病人治疗展开的一系列事件，NK细胞治疗成为核心焦点。
再是11月11日，中国国家药品监督管理局药品审评中心审批通过由国健呈诺生物科技（北京）有限公司研发的针对“晚期上皮性卵巢癌治疗的靶向间皮素（Mesothelin，MSLN）嵌合抗原受体NK细胞（CAR-NK）注射液”（简称：CAR-NK注射液）的临床试验申请。
然后就是上周，11月24日，中国首个自体NK细胞注射液(Autologous Natural Killer Cell Injection)，申请境内生产药品注册临床试验获得国家药品监督管理局受理。本品属于全新治疗用生物制品，按照注册分类1类申报1期临床试验。 该药由广州达博生物制品有限公司自主研发的抗肿瘤免疫治疗药物；临床适应症为：消化道肿瘤。
一、 NK细胞潜力巨大
自然杀伤细胞(NK细胞)于20世纪70年代被发现，因其具有快速杀灭病毒和肿瘤细胞的内在能力而得名。
NK细胞在肿瘤免疫监测中起主导作用。近年来，多项基础研究，结合细胞RNA测序技术，揭示了NK细胞除了对转化细胞具有天然的细胞毒性外，还能分泌多种细胞因子和趋化因子，从而进一步调节免疫微环境。这些特点表明NK细胞在肿瘤治疗中具有巨大的潜力。
NK细胞作用机制：它既可以作为先天细胞毒性效应，也可以作为调节先天免疫和适应性免疫的调节因子：
A 作为先天杀伤细胞，应激诱导的配体(“自我诱导”)和降低的MHC I表达水平(“自我缺失”)分别可被NK细胞上的激活受体和抑制受体识别，其平衡决定了NK细胞的活化状态。
B NK细胞活化后，可通过颗粒酶B和穿孔素分泌颗粒、死亡受体/配体相互作用和抗体依赖性细胞毒性等途径诱导靶细胞溶解。
C 活化的NK细胞能分泌一系列的细胞因子和趋化因子，促进DC的成熟和募集，从而进一步调节T细胞反应，包括细胞毒性CD8+T细胞和Th细胞活化。
二、NK细胞在胃肠道肿瘤的临床应用
NK细胞具有较强的抗肿瘤能力和对其他免疫细胞的免疫调节作用，利用NK细胞治疗已成为胃肠道肿瘤免疫治疗的下一个前沿。由于NK细胞在癌症患者中经常不足或功能失调，因此过继性的NK细胞（简单说就是补充NK细胞）是肿瘤免疫治疗的重要办法。对于胃肠道肿瘤，已经尝试了不同来源的NK细胞治疗多种不同的胃肠道肿瘤，临床试验汇总表如下图：（可点击放大查看）
在一期临床试验中(Umin UMIN000007527)，Sakamoto等人用OK432、IL-2和改良的FN-CH 296诱导的T细胞刺激胃肠道癌患者外周血单个核细胞(PBMC)，成功地将NK细胞扩增至4720倍，扩大NK细胞转移的临床安全性得到进一步验证，未观察到意外的NK细胞输注相关毒性。
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除了外周血单个核细胞(PBMC)外，脐带血、人胚胎干细胞(HESCs)和诱导多能干细胞(IPSCs)也是获得具有较高扩增效率和抗肿瘤功能的NK细胞的宝贵来源。
徐等人用膜结合白细胞介素-21(IL-21)从UCB中扩增NK细胞。这些NK细胞能有效地杀伤大肠癌细胞株，并能分泌干扰素-γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等细胞因子和趋化因子。
FT 500是从iPSC衍生出来的现成NK细胞，它能有效地产生多种细胞因子和趋化因子，帮助吸收和激活T细胞，结合FT500和免疫检查点抑制剂有望对抗癌症患者的耐药性。
更重要的是，从健康供者中分离出的同种异体NK细胞的安全性和有效性已经在血液恶性肿瘤和实体肿瘤中得到证实。
利用NK细胞株如NK-92是另一种选择，其优点是细胞均匀，易于处理和扩展。此外，它们对肿瘤的细胞毒性也已通过体内和体外实验得到证实。然而，关于这种方法的临床疗效的信息很少，在一期临床试验中招募结肠癌和肺癌患者，采用Hsp 70激活的自体NK细胞。虽然这些患者NK细胞毒性增强，无任何不良反应，但由于肿瘤负担重和样本数量有限，临床未见明显反应。
受嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)启发，CAR修饰NK细胞也是可行的。
Li等人将CARS注入IPSC衍生NK细胞，与IPSC-NK和PBMC衍生NK细胞相比，具有更高的增殖效率和细胞毒性。
在对结直肠癌患者的临床试验中，用NKG2D-CAR转染NK细胞，构建NKG2D-CAR-NK细胞，用NKG2D-CAR-NK治疗的患者临床缓解程度不同，表明CAR-NK在肿瘤治疗中有一定的应用前景。
经PD1-DAP 10/NKG2D双特异性嵌合修饰的NK-92细胞体外杀伤作用增强，体内抑瘤作用增强。
另一种人NK细胞系YT经特异性识别人癌胚抗原(CEA)的嵌合免疫球蛋白T细胞受体修饰，该抗原在结直肠癌、胃癌、胰腺癌等胃肠道肿瘤中常被过度表达，体内外实验证实了改良NK细胞的细胞毒性。
到目前为止，使用Car-NK 治疗胃肠道癌有三个阶段的1/2临床试验正在进行中（NCT 02839954；NCT 03941457；NCT 03940820)。
除了NK细胞过继转移，增加NK细胞在肿瘤部位的浸润外。还有就是恢复NK细胞功能（因为肿瘤病人的NK细胞数量不足或功能被破坏）的方式。免疫检查点抑制剂、单克隆抗体和某些细胞因子已被尝试用于恢复或增强NK细胞的细胞毒性。
无论是坊间火热的NK细胞治疗，还是CAR-NK细胞药物形式的临床试验，NK细胞越来越“热”，也成为了科学家的“心头好”。相信随着科学家更为深入的探索，免疫细胞研究将会迎来更多新的进展。
同立海源生物自主研发的AMMS®NK细胞培养试剂盒套装，已通过美国FDA DMF II类备案（备案号DMF 035588）。该款试剂盒采用自体外周血或脐血细胞中分离得到的单个核细胞，经体外操作使NK细胞活化扩增，最终得到高纯度高效应的NK细胞。经过大量的测试数据表明，该款试剂盒处于国内领先地位。
关于同立海源生物：
北京同立海源生物科技有限公司，专注细胞和基因治疗（CGT），提供一站式核心原料和技术服务。产品涉及真核重组蛋白、细胞培养试剂盒、药物靶点蛋白、工具酶、细胞培养基。提供重组蛋白设计开发、定制生产、委托灌装冻干、委托细胞制备等服务。公司建有符合cGMP标准的万级洁净车间，具备一类医疗器械生产资质，通过ISO13485质量体系认证。
