放疗基础知识汇总，放疗联合免疫在肝癌、胰腺癌的机制及研究进展

2022-10-14 17:00 作者:Biotech前瞻 0人读过 | 我要投稿

单靶点ICIs本身存在的患者响应人群少，耐药问题同样存在，被诟病的“超进展”和免疫相关副反应，限制了ICIs在临床上的进一步推广应用。免疫联合及双抗、多抗正在逐步引领免疫2.0时代的到来。而对于各个癌种来说，治疗也在由单一的治疗方式向依托个体特征的综合诊疗方案进行演变。放疗联合免疫也成为其中研究的重要方向之一。

——放疗基础知识——

放疗的发展历程

放疗，即放射治疗，最早可以追溯到1895年伦琴发现X射线，1899年放疗治愈第一例病人，经过上百年的发展，在肿瘤治疗中的应用越来越普遍。治疗的目标是最大限度地将放射线的剂量集中到病变内，杀灭肿瘤细胞，同时最大程度地保护邻近的正常组织和器官，基于此原理，放疗也被誉为“隐形的手术刀”。

据统计，约65%～75%的肿瘤患者在其治疗的过程中接受过放疗。所以，正确使用放疗非常重要。

放疗的分类

按照射线源与人体的位置关系，可分为外照射和内照射。

外照射：指放射源位于体外一定距离对体内病灶区进行照射。主要采用直线加速器等设备进行治疗，是临床最常用的放射治疗方式。经常提到的放射治疗，一般为外照射放射治疗。

主要包括常规放疗、三维适形放疗（3D-CRT），调强适形放疗（IMRT），图像引导放疗（IGRT），立体定向放疗（SBRT），质子治疗和重离子放疗等

无辐射介入内放疗手术场景
内照射：也称近距离放疗，把放射源放在治疗区附近，或者直接置于肿瘤组织和体内进行照射，包括后装治疗和粒子植入。

可分为腔内近距离治疗，组织间的插植治疗，粒子植入治疗。

粒子植入：是一种将放射源植入肿瘤内部，让其以摧毁肿瘤的治疗手段。粒子植入治疗技术涉及放射源，其核心是放射粒子。临床运用的是一种被称为碘125的物质。在CT引导下，采用经皮穿刺方式将放射性粒子植入肿瘤内（用一根穿刺针将粒子植入肿瘤内），或手术将碘 125粒子植入肿瘤内或可能受肿瘤侵犯的组织内，也可以植入到肿瘤转移的淋巴结内。其中最常用的还是经皮肺穿刺技术，损伤小痛苦小，是目前最主要的方法。

后装治疗：也叫腔内治疗，主要用于治疗子宫疾病如宫颈癌。其往阴道内通入几根管，放射源通过管道到达子宫，从而治疗子宫疾病。腔内放疗可以作为独立的治疗，也可以作为外照射的补充。

——放疗联合免疫的机制探讨——

放疗联合免疫的协同抗肿瘤机制，首先要归因于放疗本身存在的抗肿瘤机制。

放疗杀伤肿瘤的作用机制：

直接杀伤肿瘤细胞
启动炎症因子释放
重塑肿瘤免疫微环境
利用免疫效应控制远处转移病灶

肿瘤局部辐射可引起免疫原性细胞死亡（ICD），导致细胞因子和损伤相关分子模式（DAMPs）的释放，进而触发先天性信号通路。这些信号有利于诸如DC等APC的募集，促进对死亡肿瘤细胞的摄取，增强TAAs的处理和通过MHC-I 交叉呈递抗原肽，肿瘤抗原的交叉呈递可导致随后的免疫反应肿瘤特异性T淋巴细胞的启动和转运肿瘤微环境，从而杀死肿瘤细胞。

放疗联合免疫的机制

放疗可促进肿瘤抗原释放，上调肿瘤细胞表面MHC分子的表达，释放TNF-α，促进CD8+T细胞激活

放疗本身存在远隔效应，即肿瘤局部病灶接受放疗后，放射线照射范围以外的远处转移灶缩小甚至消失。远隔效应的存在提示了放疗与免疫联合的巨大潜力。

——放疗联合免疫在HCC的探索——

肝癌，高度异质性的癌种，如何有效果采用多模式治疗联合手段提升生存率，势在必行。复旦中山的一篇基础研究表明，肝癌领域，免疫联合放疗具有协同增效机制。

放疗后肿瘤释放遗传物质碎片双链DNA (dsDNA)触发固有免疫环化腺苷鸟苷合成酶-干扰素基因刺激分子（cGAS-STING）通路，激活下游丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶TANK结合激酶1（TANK binding kinase 1, TBK1）诱导干扰素调节因子3(Interferon regulatory Factor 3，IRF3)磷酸化，使IRF3移位至细胞核，在转录水平上调肿瘤细胞PD-L1表达，诱导肿瘤出现免疫逃逸。

cGAS/STING通路识别细胞内外源DNA以激活免疫反应，被称为免疫系统的“油门”，然而，该研究团队利用高通量测序、精确基因敲除鼠等方法，阐明放疗通过激活肿瘤细胞自身cGAS/STING通路，诱导免疫抑制，明确了该表型的潜在生物学机制，揭示联合免疫治疗是克服肝癌放疗抵抗的一个重要手段，后续的动物实验也证实了小鼠放疗联合PD-L1抑制剂产生最佳的肿瘤控制。

近日我也发现了一篇放疗+免疫+抗血管生成的三联治疗HCC的研究报道，总结如下：

免疫联合放疗，免疫联合抗血管生成的试验探索很多，但三者联合治疗HCC的试验基本没有，来自南方医院和广州人民医院的研究者，对于BCLC 分期为C期的16名患者进行了回顾性研究，以探索三联方案的安全性和临床结果。

大多数患者接受卡瑞利珠单抗治疗(n=5)。其他PD-1/PD-L1抑制剂包括信迪利单抗 (n=3)、替雷利珠单抗 (n=2)、帕博利珠单抗 (n=1)、纳武利尤单抗 (n=1)、特瑞普利单抗 (n=1)和阿替利珠单抗 (n=1)。2例患者接受序贯免疫治疗。所有患者均同时接受抗血管生成药物联合治疗，包括仑伐替尼(n=4)、索拉非尼 (n=1)、瑞戈非尼(n=1)、阿帕替尼 (n=1)、贝伐单抗(n=1)和序贯治疗(n=8)。大多数患者在肝脏(8例)接受放疗，其次是骨(5例)、脑(1例)、下腔静脉肿瘤血栓(1例)和腰椎软组织(1例)。

研究结果显示，15例患者可进行疗效评价。根据RECIST 1.1标准评估，6例患者达到部分缓解（PR），7例患者疾病稳定（SD），没有患者出现完全缓解（CR），因此，整体ORR和DCR分别为40.0% (95% CI 16.3% 67.7%)和86.7% (95% CI 59.5% 98.3%)。5例患者(83.3%)在末次随访时仍保持持续缓解，中位DOR暂未达到。值得注意的是，接受肝脏定向放疗的患者(8例中4例，50%)的PR高于接受非肝脏定向放疗的患者(7例中2例，28.6%)。
小样本的回顾性研究，并不具有较强的说服能力，期望在更多样本上进行前瞻性研究探索。

——放疗联合免疫在PDAC的探索——

胰腺癌亚洲发病率远高于全球的发病率，有机构预测，从2018年到2040年，胰腺癌的新发和死亡增长比例将达到88.8%。2022年中国预计新发/死亡超12万人。发病率占整体肿瘤发病率排行榜第8位，死亡率占第6位。是较为凶险的癌种，有“癌王”之称。

胰腺癌本身的固有免疫抑制特性，阻碍了相关药物的研究进展，近年来，放疗联合免疫也有探索。

# 免疫联合放化疗 临界可切除和局部进展期PDAC

SBRT联合rucosopasem（GC4711）治疗局部晚期或临界可切除非转移性胰腺癌

背景

GC4711是一种高选择性、强效小分子歧化酶模拟物，可以模拟人类超氧化物歧化酶的活性，将超氧化物自由基分解为过氧化氢。由于超氧化物对正常细胞的损伤比癌细胞更大，而过氧化氢对癌细胞的毒性比正常细胞更大，歧化酶模拟物能够改变这一平衡，将超氧化物转化为过氧化氢，从而实现正常细胞和癌细胞对放射治疗的差异化效应。
GC4711需要在放射治疗前输注体内，可保护正常细胞并使癌细胞对放射治疗敏感。由于癌细胞比正常细胞更容易受到过氧化氢水平升高的影响，因此，利用歧化酶模拟物将多余的超氧化物转化为过氧化氢，有潜力提高放射治疗的抗癌效果。在多项临床前研究中已观察到，将歧化酶模拟物与高剂量放射治疗联合使用可提高抗癌疗效，这些证据支持了歧化酶模拟物联合放射疗法治疗实体瘤的生物学机制。