淘汰二甲双胍，发掘雷帕霉素，走近美国抗衰“造星厂”ITP计划

2022-05-24 12:29 作者:时光派官方 0人读过 | 我要投稿

作为大洋彼岸的发达国家，早在19世纪40年代，美国就率先步入了老龄化社会，成为世界上最早步入老龄化社会的国家之一[1]。

图注：1950-2010年美国65岁以上老年人数量及占比。图源[1]

迫于改变这一现状，1999年，由美国国家老龄化研究所(NIA)牵头，一群业内科研大佬齐聚桌前，他们商量着开展一项系列科学探索——借助人为干预措施降低哺乳动物的衰老速率。如果有幸，能够筛选出有效的干预措施，之后若是再加一些幸运，干预措施能通过人体临床的验证，那延缓人类衰老，岂不指日可待？

于是，这一由国家官方机构主导的大型衰老干预项目“ITP计划”（Intervention Testing Program，干预测试计划）正式落地，并在之后短短一年时间里，完成了对计划中如动物模型、评估指标、多研究中心确定等关键细节的制定[2]。

例如，计划共选定了三地作为研究中心，同时开展试验，分别为：全美著名院校德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心与密歇根大学，以及全球8000余种主要品系实验鼠来源地杰克逊实验室[3]。这么大的阵仗，可绝不仅是经费在燃烧，更意味着筛选结果的极高可信度。

图注：从左到右依次德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心、密歇根大学、杰克逊实验室

在官方层面推动+巨额经费加持下，迄今为止，ITP计划已纳入81种干预措施，共计54种不同的化合物[4]，成功发掘出如雷帕霉素、阿卡波糖等一众抗衰明星物质，也让不少曾经大众心头的“白月光”如二甲双胍、NR（烟酰胺核糖），跌落神坛、遗憾离场。

幸过“独木桥”，

抗衰明星冉冉升起

干预计划虽说已进入第19个年头，然而，真正通过独立验证、被官方盖章“显著延长模型小鼠寿命”的物质却并不是很多。

以下七种化合物，便是目前ITP计划公开研究结果中，被认为具有积极延寿效果的“幸运儿”，它们分别是：阿司匹林、雷帕霉素、17α雌二醇、阿卡波糖、NDGA（去甲二氢愈创木酸）、Protandim®与甘氨酸。

阿司匹林

常用于治疗轻度至中度疼痛，具有抗炎、解热特性，在干预计划中，阿司匹林被发现能够显著延长雄性小鼠的中位寿命，但却无法在雌性小鼠身上发挥积极作用[5]。

点击回顾：阿司匹林：从众人眼中的抗衰老“白月光”到跌落神坛，可能只隔了一个“内脏出血”的距离

雷帕霉素

源于复活节岛的土壤中，雷帕霉素，这一本为抗真菌、抗排异的药物，却在ITP系列研究中，被意外发现显著增加了幼年或老年小鼠的中位和最大寿命，且在同等剂量或相同血液药物浓度下，能对雄性和雌性小鼠起到相似的好效果[6-9]。

因此，有报道评论称：雷帕霉素可能是ITP计划中最重要的发现[10]。

点击回顾：#时光派雷帕霉素专栏#

17α雌二醇

作为一种不会影响雄性小鼠正常性激素分泌的“非雌性化”雌激素，17α雌二醇也分别在2014年[11]、2016年[12]与2021年[13]，陆续传来好消息——明显延长了中年或衰老雄性小鼠的寿命，最高可达19%！

但另一方面，多轮试验下来，17α雌二醇“重男轻女”算是被锤到底，即使增加数倍剂量、改变干预年龄，也依旧无法为雌性小鼠带来明显益处。

点击回顾：延长寿命达19%！这颗长寿仙丹传男不传女！男同志速进

阿卡波糖

与阿司匹林、雷帕霉素相似，同样也是“老药新用”的典型，在ITP计划中，阿卡波糖从经典的“降糖药”，摇身一变，成为最好成绩达到了“延长中位寿命22%”的抗衰药，并且，这依旧是一味“传男不传女”、“女性要绕道走”的延寿物质[11, 12]。

点击回顾：降糖药变廉价延寿药？阿卡波糖被证可延寿22%，或赶超二甲双胍

NDGA（去甲二氢愈创木酸）

接下来要介绍的这位，起源神秘美洲的墨西哥传统医学，是北美沙漠中一种名为三齿拉雷亚的植物树脂主要成分——NDGA（去甲二氢愈创木酸）。经过ITP的实际论证，NDGA仅能延长雄性小鼠寿命（约12%）[5]。

并且，与17α雌二醇相似，即使增加了剂量，对雌性小鼠也依旧没什么用[11]。

点击回顾：源自能活1万年的“超级长寿植物”，这个美国NIA钦定的「潜力抗衰物质」有机会封神吗？

Protandim®与甘氨酸

最后这两位，和前辈们相比，名气可能要略弱一筹，但也是实打实入围了ITP研究。

首先，Protandim®作为五种植物提取物的混合物（包括水飞蓟素、姜黄素、醉茄素A、没食子酸酯、假马齿苋），被发现能够小幅增加雄性小鼠寿命（7%）[12]。但同时，由于其植提混合物的本质，它究竟是以何种具体机制起到延寿效果，至今仍不确定。

其次，是味道尝起来“有点甜”的甘氨酸。虽是人体非必需氨基酸，但学者们发现，当向幼年小鼠饮食中添加8%甘氨酸时，能小幅提升雄性和雌性小鼠中位与最大寿命（2%-6%）[14]。

突然间，想起了我们早前报道的甘氨酸与NAC（N乙酰半胱氨酸）联用的神奇逆龄疗效，或许，对于甘氨酸，我们可以再多些期待。

点击回顾：紧急快讯｜贝勒医学院80岁老人变21岁？！又一平价抗衰老补剂取得临床大捷！甘氨酸+NAC逆转人体多项衰老标识！

遗憾出局，

百年神药竟也遭“滑铁卢”

除了上面这风风光光、率先获得ITP官方认可的七种物质外，更多的还是没能走到“终点”、遗憾出局的物质。下表中，我们为大家整理了目前计划中未能对哺乳动物寿命延长起到积极效果的物质。

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其中，有一种至今已有百年发家史、却意外惨遭“滑铁卢”的物质，可要来说道一下，它便是二甲双胍。

早在2011年，二甲双胍就已被纳入干预计划的验证物质之列，同期进行的还有17α雌二醇的后续试验，以及研究人员还很“贴心”将二甲双胍与此前脱颖而出的雷帕霉素进行搭档（二甲双胍可拮抗雷帕霉素如胰岛素敏感性下降的副作用）。

然而，同场不同运，单独使用二甲双胍并未延长小鼠的寿命，反倒是与雷帕霉素联用后，成就了同时增加雄性与雌性小鼠23%寿命的好结果[12]。

ITP这一仗，二甲双胍算是败下阵来，一度成为了其延寿事业中难以抹去的“污点”，即使在“亲爹”、抗衰领域权威学者Nir Barzilai博士的“抗衰药物前景排名”中，也败下阵来，屈居第二[15]（注：Nir Barzilai博士主导了“二甲双胍靶向衰老”的临床试验TAME）。

真想知道，那万众瞩目的TAME临床走到了哪里，能否在未来让二甲双胍也体会下时也命也，一雪前耻。

点击回顾：抗衰药物临床前景排名出炉：二甲双胍仅排第二，第一竟然是它？

往事已矣，

然ITP计划未来可期

聊完了这项大型衰老干预计划的前世今生，又盘点了计划之下走出的“英雄儿女”，它还有什么惊喜是我们可以期待的不？还真有，请看。

根据官网显示资料，ITP计划还有至少十余种化合物或干预措施未公布研究结果，其中不仅有大家非常熟悉的抗氧化剂虾青素，还包括近年来衰老细胞清除领域大热物质漆黄素的间歇性给药探索，甚至是被Nir Barzilai博士点名称赞“最具临床前景的抗衰药物”SGLT2抑制剂，也都在紧锣密鼓的开展验证试验中。

因此，你要问这项计划未来还有没有看头，要姜茶说，这好福气还在后头呢。