23ESMO丨肝癌中放疗应用汇总

晚期肝癌系统治疗在可预见的一段时间内，如若药物依然没有像乳腺癌领域的DS-8201这种重磅产物，治疗模式必然是多药物、多方式联合治疗。

而在高度异质性肝癌领域，多靶点药物联用必然进入到安全性和疗效难以兼顾的尴尬境地。采用多模式治疗是其中的一种较为可行的策略。

肝癌转化治疗丨TACE加SBRT后序贯免疫治疗局晚期uHCC

 一文有对多模式研究进行过整理，即

START- FIT研究（NCT03817736）。

cite by：Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023 Feb;8(2):169-178. 也由此引发了很多思考，并制作了一套幻灯，期望能够在TACE、SBRT（立体定向放疗）在肝癌领域的应用进行知识储备，也由此将2023年ESMO大会上肝癌领域TACE、SBRT的相关研究进行整理，以飨读者。

START- FIT研究：重要终点和次要终点设置

具体研究结果见上述链接，本文主要是理清自己思路，方便试验设计。首先送一波已做好的幻灯素材。

如果纯照搬START- FIT研究，在真实世界中应用，必然受到患者体能状态，分期等掣肘因素，如何有效扩大应用的患者范围，TACE、SBRT等适用的患者，自然需要明确绝对禁忌。现在自己脑海中还是没有明确的患者画像，那继续储备资料吧。首先以2023 ESMO中有关TACE和SBRT的研究内容进行整理。

——2023 ESMO——

2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已于10月20日-24日（中欧夏令时间CEST）在西班牙马德里召开。ESMO大会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展，将为临床实践、多学科讨论等提供广阔、卓越的学术平台。

放疗治疗HCC

Notable-HCC研究的中期报告：PD-1单抗联合SBRT新辅助治疗可切除HCC的Ib期临床研究（957P） 

Interim report of Notable-HCC: A phase Ib study of neoadjuvant PD-1 with stereotactic body radiotherapy in patients with resectable HCC (957P)

作者：Mingming Li (Jinan, China)

背景:

目前HCC权威指南中没有推荐的新辅助治疗方案。在其他恶性肿瘤中，新辅助免疫治疗相比于辅助免疫治疗展现出更好的疗效，放疗和免疫检查点抑制剂的联合会进一步提升免疫治疗的疗效。免疫检查点抑制剂联合SBRT新辅助治疗在多种实体瘤中展现出良好的疗效，而该新辅助治疗方案在HCC的疗效尚无报道。

方法:

这是一项SBRT联合PD-1单抗（替雷利珠单抗）新辅助治疗HCC患者的Ib期临床研究。HCC患者在术前接受8 Gy × 3 SBRT序贯2个周期的PD-1单抗治疗。第二个周期的PD-1单抗治疗完成后4周行根治性切除术，术后接受1年PD-1单抗的辅助治疗。该项临床研究拟招募20例HCC患者。主要研究终点：手术延迟率（超过6周以上）、ORR（术前影像评估）、病理缓解率（pCR）、SBRT序贯PD-1单抗的安全性和耐受性。次要研究终点：肝切除术后每3个月/6个月的DFS率和OS率。

结果:

截止到2023年5月10日，共纳入11例BCLC A期的HCC患者。1例患者因方案违背退出，其他10例患者中，1例患者刚开始辅助治疗，2例患者完成了新辅助治疗等待手术，7例患者完成了肝切除术，未出现手术延迟。DCR率100%（RECIST: 1 PR, 6 SD; mRECIST: 1 CR, 2 PR, 3 SD, 1 CR+SD），2例患者病理完全缓解。目前新辅助SBRT联合PD-1单抗的安全性良好，1-2级的TRAE以贫血和白细胞减少为主，3级患者出现了3级TRAE（1例粒细胞减少，2例转氨酶升高），整体耐受性良好。1例患者术后9个月疾病复发（后续接受射频消融术），其他6个患者无复发，仍在随访中。

结论：

PD-1单抗联合SBRT新辅助治疗可切除HCC的安全性和疗效值得进一步探索。（NCT05185531）

https://cslide.ctimeetingtech.com/esmo2023/attendee/confcal_2/presentation/list?q=957P

SBRT通过MBD3降解介导的IL-6/JAK1-STAT3/PD-L1轴的激活提高免疫检查点抑制剂对肝细胞癌的疗效 (962P)

SBRT improves the efficacy of immuno-checkpoint inhibitors for hepatocellular carcinoma through the activation of IL-6/JAK1-STAT3/PD-L1 axis mediated by MBD3 degradation

作者：Weiwei Yan (Beijing, China)

背景:

立体定向放射治疗（SBRT）由于其调节肿瘤免疫微环境的能力，对不可切除的肝细胞癌（HCC）显示出良好的治疗前景。甲基CpG结合域蛋白3（MBD3）在HCC中高度表达，与预后呈负相关。然而，MBD3在HCC SBRT的放射免疫学中的作用尚不清楚。 

方法:

应用免疫组织化学方法（IHC）分析肝细胞癌SBRT前后MBD3和程序性细胞死亡配体1（PD-L1）的表达及其相关性。在体外和体内研究中研究了MBD3在HCC SBRT放射免疫中的机制调控。 

结果:

我们观察到SBRT后HCC中PD-L1显著增加，这与MBD3表达降低有关。随着辐射剂量的增加，MBD3逐渐降解，而PD-L1在人类和小鼠癌症细胞中逐渐上调。通过RNA测序、KEGG富集分析和体外实验，我们确定IL-6被大量激活和释放，导致JAK1/STAT3信号通路的激活，并最终导致PD-L1的上调，这是由照射癌症细胞中MBD3降解诱导的。体内实验表明，SBRT和PD-L1阻断剂的组合显著增强了HCC小鼠原位模型中的抗肿瘤功效，部分依赖于IFNg+CD8+T细胞在肿瘤中的浸润增加。我们还发现，SBRT重新激活蛋白酶激活受体2（PAR2）以促进IL-6的释放，激活JAK1/STAT3信号通路，通过减轻MBD3/NuRD复合物的脱乙酰基化介导的F2RL1（编码PAR2）的抑制，导致PD-L1的上调。SBRT前后HCC组织中上述蛋白质的IHC分析进一步证实了我们的发现。

结论：

我们的研究表明，SBRT可以通过MBD3降解激活PAR2/IL-6/JAK1/STAT3轴来重新编程肿瘤免疫微环境，导致PD-L1上调，这可能有助于开发针对PD-L1的新治疗策略，以提高SBRT在HCC中的疗效。

SBRT/SRS 联合免疫治疗顺序对患者生存的影响研究目的

理论上，放疗与免疫联合治疗，能够通过增加抗原的产生而获得协同治疗效果。尽管在试验室和临床研究中被大量探讨过，然而，放疗联合免疫治疗的最佳剂量及顺序仍是未知的。用这两种方法治疗转移性疾病的肿瘤患者的临床数据可能会指导放疗联合免疫方案的未来发展方向。

材料和方法

这是一项单中心的回顾性病例分析研究，纳入的患者在放疗前后6个月内接受免疫治疗或放疗时同时接受免疫治疗。

体部立体定向放疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）

立体定向放射手术（stereotactic radio surgery, SRS）

研究结果

共计纳入125例符合标准的患者，70名患者接受SBRT，57名患者接受SRS。83例非小细胞肺癌患者，7例小细胞肺癌，35例其他癌症，其中最常见的是黑色素瘤。

53%的患者接受了纳武利尤单抗治疗，29%的患者接受了帕博利珠单抗治疗，13%的患者接受了阿替利珠单抗治疗，5%的患者接受其他治疗。

20%的患者在SBRT/SRS之前接受了免疫治疗，39%的患者在STRT/SRS期间接受了免疫疗法，41%的患者在SBRT/STS之后接受免疫治疗。

截至数据分析时，已有86名患者死亡；整个队列的中位OS为9.7个月。

在SBRT/SRS之前完成免疫治疗的患者的OS比那些在SBRT/RRS之后或同时接受免疫治疗的患者数据更差，mOS为3.6个月vs.13.0个月（p=0.010）

在单变量或多变量分析中，接受SRS与SBRT（p=0.20）、性别（p=0.53）、年龄>62岁（p=0.76）或肺原发性肿瘤与其他肿瘤患者（p=0.73）的OS无显著差异。

研究结论

SBRT/SRS之后或同时接受免疫治疗的患者，相较于SBRT/SRS之前接受免疫治疗的患者，OS更长。

但也有局限性，从不同时间节点开始计算OS的生存分析中，只有从放疗结束开始计算OS的生存分析有统计学差异。此外，本研究纳入了多种癌种，除了肺癌，其他癌种数量并不多，针对性稍欠缺。总的来说，本研究结果扩展了关于放疗联合免疫治疗最佳时机选择的现有认识，然而，放疗联合免疫治疗的最佳时机仍然是不明确的。因此，本研究结果对临床联合治疗时机选择的指导意义仍是有限的。

延申阅读

体部立体定向放疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）

是利用立体定位技术和特殊射线装置将多源、多线束或多野三维空间聚焦的高能射线聚焦于体内的某一靶区，使病灶组织受到高剂量照射和周围正常组织受量减少，从而获得临床疗效高且不良反应少的一类放疗技术的总称。SBRT具有精确性高、分次剂量高、适形度高及治疗次数少（三高一少）的特点。

立体定向放射手术（stereotactic radio surgery, SRS）

是指使用小野集束的电离射线精确聚集于靶区，给予一次大剂量照射，导致病变组织坏死的一种放射治疗技术。由于高剂量区集中于靶区，而靶区外围组织因剂量迅速递减而免受累及，从而在其边缘形成一如刀割样的界面，射线起到手术刀的作用。故称为放射手术或放射刀。

SBRT在肝癌领域的研究最新进展

肝细胞癌是一种对辐射敏感的肿瘤，外照射放射治疗，包括SBRT在HCC不同阶段的患者中显示出很高的持续局部控制率。总体预后与标准肿瘤、肝脏和患者预后因素有关。然而，由于缺乏III期研究，包括SBRT在内的外照射放疗的证据水平一直很低，放射治疗的使用不包括在BCLC分期治疗分配模式中。目前肝细胞癌中，SBRT被视为手术、LT、RFA、经动脉输注化疗或化疗栓塞（TACE）的替代疗法。大多数接受SBRT的患者都是非一线患者，因此，以前的治疗可能会影响SBRT的治疗结果，特别是以前报告中的OS。

第64届美国放射肿瘤学会年会（ASTRO）年会上报告了一项NRG-RTOG 1112研究。该试验试图更好地确定立体定向体部放射治疗（SBRT）在晚期肝细胞癌（HCC）患者治疗中的作用，结果表明，在索拉非尼的基础上添加SBRT可改善总生存期（OS）。试验结果表明，SBRT与索拉非尼联合使用可改善晚期肝细胞癌患者的OS、PFS和进展时间(TTP)，而不良事件(AEs)无显著增加。

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肝癌三联方案不断，“免疫+靶向+放疗” 的新探索

参考文献

1.Woody S, Hegde A, Arastu H, Peach MS, Sharma N, Walker P, Ju AW. Survival Is Worse in Patients Completing Immunotherapy Prior to SBRT/SRS Compared to Those Receiving It Concurrently or After. Front Oncol. 2022 May 27;12:785350. doi: 10.3389/fonc.2022.785350IF: 4.7 Q2 . PMID: 35692764IF: 4.7 Q2 ; PMCID: PMC9184512IF: 4.7 Q2 .

2. 2022 ASTRO Abstract LBA 01