Trop2 ADC丨第一三共/AZ股价大跌，科伦能否逆袭

在肿瘤免疫治疗时代，相较于默沙东、施贵宝，阿斯利康无疑进度是缓慢的。但在ADC时代，合作第一三共，实现了逆袭。随着DS-8201国内适应症获批及商业铺货，如何有效布局下一代的ADC产品，无疑成为摆在AZ等MNC及国内ADC厂家的核心命题。

——ADC潜力靶点：Her2、TROP2、CLDN18.2——

HER2靶点
ADC领域最为经典，应用最为广泛的靶点，毫无疑问是Her2，目前已经技术迭代至第三代ADC产品。阿斯利康/第一三共的DS-8201的获批上市，重新定义了低Her2表达人群，从医学设计上另辟蹊径，没有进入到罗氏既定的Her2定义人群，也由后线跨越至一线，商业前景无疑是广阔的。

 DS-8201结构示意图

• 2023年6月21日，德曲妥珠单抗正式完成药检流程并实现商业首发，标志着德曲妥珠单抗正式商业上市，外界关注的售价也公布了，德曲妥珠单抗的国内上市价为8860元人民币/支。相对于海外的价格，国内售价是降低了30%的比例。等待AZ/第一三共进一步的患者援助计划的公布，以测算期患者的年治疗费用。

• 2023年2月24日，DS-8201在中国获批，针对的适应症为：单药适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。作为第三代的ADC药物，重新定义了Her2低表达人群。对于Her2阳性乳腺癌人群，是一种福音。

Trop2靶点
出了Her2 ADC已经有多款产品获批上市以后，Trop2 ADC也已经上市销售，有喜有忧。忧的是正在携DS-8201春风高歌猛进的阿斯利康。

DS-1062结构示意图

• 7月3日，阿斯利康公布了TROP2 ADC药物DS-1062，治疗晚期非小细胞肺癌的三期临床中期分析数据：该药物只达到了一个临床终点，并且可能存在安全性问题。即只达到了PFS主要终点，OS数据不成熟，并没有达到统计学显著改善，且观察到5级死亡事件。无疑为DS-1062的未来研发之路蒙上阴影。

• 受此影响，当日，阿斯利康股价跌幅8%，市值一夜之间蒸发195亿美元；第一三共受到的打击更大，股价跌幅15%，这是其2008年以来最大的单日跌幅。

这无疑带来对Trop2 ADC产品的怀疑，我坚定认为，这个靶点是值得探索的。从已上市的Trop2 ADC Trodelvy（戈沙妥珠单抗）销售业绩来看，前景还是广阔的。

Trodelvy示意图（数据来源：https://www.trodelvy.com/）

• 2023年2月2日，吉利德公布2022年业绩，全年总收入269.82亿美元，与去年收入基本持平（270.08亿美元）。研发投入59.12亿美元，同比增长9.4%。肿瘤学业务方面，得益于Trop2 ADC Trodelvy（戈沙妥珠单抗）和两款细胞疗法的良好增势，吉利德在这一领域首次突破20亿美元大关，实现22亿美元收入，同比增长71%。2020年，Trodelvy销售收入6.8亿美元，同比增长78.9%，主要是由于已获得美国、欧盟、澳大利亚等多地监管机构的批准，三阴乳腺癌和尿路上皮癌患者用药比例持续增加；值得一提的是，2022年6月，中国药监局批准了Trodelvy用于治疗三阴乳腺癌的上市申请，这也将进一步推动Trodelvy的销售增长。

——科伦TROP2 ADC进展——
随着ADC赛道靶点的突破，也屡见交易金额庞大的BD合作。

2022年，科伦药业先后授予默沙东两款实体瘤ADC药物（靶向TROP2的SKB264和靶向Claudin18.2的SKB315）在全球范围内进行研发、生产与商业化权益。两款药物首付款合计8200万美元，里程碑付款合计22.64亿美元。都是未来潜在的重磅靶点ADC赛带产品，默沙东作为帕博利珠单抗时代的红利享受者，也得布局后PD-1时代的产品管线。相较于近年来屡屡创造奇迹的交易总额，更具有借鉴意义的是首付款和各个节点的设置，不要看到总额就被震撼住，镰刀太快，往往挥舞起来，乱割韭菜。我们还是要聚焦其在研数据公布情况。
2022年12月6日，科伦博泰在第45届圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)上以壁报形式公布了TROP2-ADC SKB264（MK-2870）用于局部晚期或转移性三阴乳腺癌（TNBC）患者II期拓展研究的最新疗效和安全性数据。简单整理如下：

• 试验方法：入组59例经治的局部晚期或转移性三阴乳腺癌患者接受SKB264单药治疗，每两周给药一次；

• 数据随访：截至2022年10月10日，中位随访时间12.8个月；

• 疗效数据：在55例可进行疗效评估的患者（4mg/kg组21例，5mg/kg组34例）中，确认的ORR为40%，DCR为80%；TROP2高表达患者确认的ORR为55.2% ，TROP2高表达5mg/kg剂量组确认的ORR高达62.5%；mDoR为11.5个月，mPFS为5.7个月，mOS为14.6个月，12个月OS率为66.4%；

• 安全性数据：57.6%的患者报告了≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs）。最常见的≥3级TRAEs（≥10%）是中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、贫血和血小板计数降低。TRAEs导致10.2%的患者剂量降低。没有发生因TRAE导致的死亡，没有观察到间质性肺病（ILD）发生。

 主要研究数据结果

此前，CDE已授予SKB264单药用于治疗局部晚期或转移性TNBC突破性疗法认定。
——其他Trop2 ADC 布局企业——
Trodelvy的上市，带来的突出意义是帮助ADC实现了Her2靶点的限制。除了吉利德，重多行业巨头也纷纷布局该靶点。
走在前列的是阿斯利康和吉列德。阿斯利康将分期向第一三共支付包含上市销售相关里程碑款项，共计60亿美金；吉利德以210亿美元收购Immunomedics，获得其核心药物Trop2-ADC产品Trodelvy，已获批上市。国内百奥泰、君实也都有涉及，都处于I期临床。
摘自（NextPharm）

——Trop2——

TROP2促进肿瘤浸润和转移（图片来源：Cusabio）

Trop2是重要的肿瘤发展因子，其高表达于多种肿瘤，如乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、胰腺癌等，可促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移扩散等过程，其高表达与肿瘤患者生存期缩短及不良预后密切相关，因此以Trop2为靶点的抗肿瘤药物研究具有重要意义。

由于三阴乳腺癌患者的Trop-2表达率高达90%，在正常组织中表达有限，因此，我们也看到，目前临床选择的适应症，主要集中在三阴乳腺癌。这也是为何各个Trop2  ADC纷纷布局TNBC的原因所在。

——TNBC 中国市场规模——

三阴性乳腺癌（TNBC）在乳腺癌中的占比为 15%，全球TNBC发病人数由 2015 年的29.4万人增加至2019年的32.0万人，年复合增长率为 2.1%。 

中国TNBC发病人数在 2015 年到 2019 年以 1.8%的年复合增长率由 4.6 万人增加至 4.9 万人。预计到 2024 年新发人数将达到 5.3 万，其复合年增长率为1.5％。新发人数将以 1.0%的复合年增长率持续增长，并于 2030 年达到 5.6 万。 

整体而言，发病率并不高。以此小适应症为主要的临床试验选择，也是期望通过突破性研究获得快速审批。

中国三阴性乳腺癌新发病人数，2015-2030E

让我们接下来看下中国TNBC市场规模，在 2015 年的市场规模为 32 亿元人民币，并在 2019 年增长至 46 亿元人民币。目前中国有 PARP 抑制剂（在卵巢癌的治疗方面，PARP 抑制剂令人期待）、 PD-1/L1 等靶向治疗和免疫治疗产品正处于临床阶段，预计随着新型疗法的不断获批，未来三阴性乳腺癌药物市场在2024 年达 63 亿元人民币， 2030 年达 103 亿元人民币，期间年复合增长率为 8.7%。

面对DS-8201的强势来袭，罗氏的第二代ADC药物 T-DM1多次降价应对，阿斯利康与罗氏在HER2+乳腺癌的竞争已经延续到了更为凶险的三阴乳腺癌。此次对决的不是DS-8201与T-DM1，而是罗氏的阿替利珠单抗与阿斯利康TROP2 ADC（Dato-DXd；DS-1062） 。

2021年08月29日，罗氏已决定自愿从美国撤回一项加速批准：抗PD-L1疗法Tecentriq（泰圣奇，通用名：atezolizumab，阿替利珠单抗）联合化疗（Abraxane，白蛋白结合型紫杉醇[nab-紫杉醇]），用于治疗经FDA批准的检测方法证实肿瘤表达PD-L1、不可切除性、局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）成人患者。

2021年12月7日，阿斯利康和第一三共更新Datopotamab Deruxtecan（一种TROP2 DXD ADC）在TROPION-PanTumor01 临床试验中的1期数据。

初期数据还是令人振奋的，根据盲法独立中央审查（BICR）评估，在接受 datopotamab deruxtecan（6 mg/kg [n=42] 和 8 mg/kg [n=2]）治疗的 44 名患者中，有 15 名观察到客观缓解， ORR 为 34%。中位随访时间为 7.6 个月（范围，4-13 个月）后，14 名确认的完全/部分缓解 (CR/PR) 和 1名等待确认的CR/PR，另外 17 名患者病情稳定（SD）。中位缓解持续时间 (DOR) 未达到（范围，2.7 – 7.4 +个月）。观察到的疾病控制率 (DCR) 为 77%。

目前，TNBC侵袭性强，易转移，预后极差，确诊后的生存期通常不超过20个月，5年生存率不足15%。TNBC对激素疗法和靶向治疗都不敏感，一般按照预后较差的乳腺癌进行常规治疗，标准疗法是术后使用含有蒽环类或紫杉醇类的新辅助化疗。由于TNBC患者的ER受体、PR受体或HER2受体存在多种亚型，即便是同一治疗方案，不同患者的应答水平也有很大差异大，而且多数患者很快会产生耐药性。

所以，针对于TNBC的治疗，仍然任重道远。

同时，我们对于TNBC的研究不能一叶障目，只看见ADC的赛道进展，也要关注其他产品的研究进展。

——2023ASCO丨TORCHLIGHT研究——

TORCHLIGHT研究（NCT04085276）是国内首个在晚期TNBC免疫治疗领域取得阳性结果的III期注册研究。这项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究，旨在首诊IV期或复发转移性TNBC患者中比较特瑞普利单抗联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）与安慰剂联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）的疗效和安全性。

研究方法：

• 将最初诊断为转移性或复发性无法手术的TNBC患者以2:1的比例随机分组，在3周治疗周期的第1天、第8天接受特瑞普利单抗（240mg，D1，q3w）或安慰剂联合nab-P。

• 分层因素包括PD-L1表达、紫杉醇治疗史和入组时的既往治疗线数。

• 主要终点是根据RECIST v1.1通过盲法独立中心评审（BICR）评估的无进展生存期（PFS），首先在PD-L1阳性人群中，然后在ITT人群中进行评估。次要终点包括总生存期（OS）和安全性。
  

研究结果：

• 531名患者随机接受特瑞普利单抗（n=353）或安慰剂（n=178）治疗；200例和100例患者分别有PD-L1阳性TNBC。

• 中期分析中位随访14个月，在PD-L1阳性亚组中，特瑞普利单抗组经BICR后的PFS有统计学意义的改善（mPFS8.4 vs 5.6个月；HR=0.653，95%CI 0.470-0.906，P=0.0102）。ITT人群中的PFS也有类似的趋势（mPFS8.4vs 6.9个月，HR=0.773，95%CI 0.602-0.994）。

• OS分析显示，PD-L1阳性患者的OS有改善的趋势（mOS 32.8 vs 19.5个月；HR=0.615，95%CI 0.414-0.914）和ITT人群（mOS 33.1 vs 23.5个月，HR=0.691，95%CI 0.513-0.932）。

• 未发现新的安全信号。3级不良事件（AE）（56.4%对54.3%）和致命AE（0.6%对3.4%）在两组之间相似。

根据分析结果，与注射用紫杉醇（白蛋白结合型）相比，特瑞普利单抗联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用于首诊IV期或复发转移性TNBC患者可显著延长PD-L1阳性人群的无进展生存期（PFS），同时，全人群和PD-L1阳性人群的次要终点——总生存期（OS）也显示出明显获益趋势。特瑞普利单抗安全性数据与已知风险相符，未发现新的安全性信号。 

——适应症申请进度——

君实生物之前已经发布公告：公司收到国家药品监督管理局核准签发的《受理通知书》，特瑞普利单抗（商品名：拓益，产品代号：JS001）联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用于 PD-L1 阳性（CPS≥1）的初治转移或复发转移性三阴性乳腺癌的治疗的新适应症上市申请获得受理。

早期新闻可以追溯到2023年2月20日，君实生物（1877.HK，688180.SH）宣布，由公司自主研发的抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）治疗首诊IV期或复发转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究（TORCHLIGHT研究）已完成方案预设的期中分析，独立数据监查委员会（IDMC）判定研究的主要终点达到方案预设的优效界值。君实生物将于近期与监管部门沟通递交该新适应症上市申请事宜。

——高危早期TNBC免疫研究进展——

2021年，ASCO发表了乳腺癌新辅助化疗、内分泌治疗和靶向治疗指南。免疫治疗方面，2022年04月13日，Journal of clinical oncology发表了“免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗在高危早期三阴性乳腺癌治疗中的应用：ASCO指南快速建议更新”。

来自文献1

2022 ASCO大会上也口头报告了KEYNOTE-522研究的探索性分析结果。

来自文献2

背景

2021年，ASCO发表了乳腺癌新辅助化疗、内分泌治疗和靶向治疗指南。免疫治疗，则是KEYNOTE-522研究结果公布，鉴于KEYNOTE-522试验无事件生存期(EFS)的显著统计学差异结果，构成了ASCO指南关于帕博利珠单抗在高危早期TNBC治疗中更新的强烈证据。

2022年ASCO指南更新建议：对于T1cN1-2或T2-4N0（II期或III期）TNBC患者，专家组建议新辅助治疗使用帕博利珠单抗（200 mg 每3周一次或400 mg 每6周一次）联合化疗，术后继续接受帕博利珠单抗辅助治疗。帕博利珠单抗辅助治疗可与放疗同时或在放疗完成后给药。鉴于与帕博利珠单抗治疗相关的irAE可能为重度和永久性，因此需要仔细筛选并管理常见毒性。

先前的研究表明，残余癌症负担（RCB）在量化新辅助化疗后残余疾病的程度方面具有预后价值。在这一探索性分析中，研究者在KEYNOTE-522中评估了RCB的EFS。我们再来回顾下2022 ASCO大会上公布的该研究数据。

研究设计

KEYNOTE-522随机(2:1)、双盲、安慰剂对照试验数据的第四次中期分析结果发表。1174例早期（Ⅱ期或Ⅲ期）三阴性乳腺癌患者以2:1随机分为两组，两组分别接受：4个周期的帕博利珠单抗（Q3W，200 mg）或安慰剂+紫杉醇和卡铂新辅助治疗，之后序贯接受4个周期的帕博利珠单抗或安慰剂+多柔比星-环磷酰胺或表柔比星-环磷酰胺治疗。确定手术后，患者接受最多9个周期、每3周一次的帕博利珠单抗（帕博利珠单抗-化疗组）或安慰剂（安慰剂-化疗组）辅助治疗；或直到复发或出现不可接受的毒性。

双主要终点是pCR和EFS。手术时由当地病理学家评估RCB。以治疗为协变量，基于Cox回归模型评估RCB类别（RCB-0、-1、-2、-3，对应于越来越大的残留癌）与EFS之间的相关性。

研究设计

基线数据，ITT人群

结果

数据截止时（2021年3月23日），中位随访时间为39.1个月。EFS分别为RCB-0的HR为0.70（0.38-1.31），RCB-1的HR为0.92（0.39-2.20），RCB-2的HR为0.52（0.32-0.82），RCB-3的HR为1.24（0.69-2.23）。

两组患者中最常见的EFS事件是远处复发，在所有RCB类别中，帕博利珠单抗组较少发生。

结论

RCB评分增加与EFS恶化相关。帕博利珠单抗组中残留疾病患者的RCB值较低，包括RCB-3患者较少。在RCB-0、-1和-2类中，与单纯化疗相比，帕博利珠单抗+化疗延长了EFS；小样本量限制了RCB-3类别的进一步解释。双臂广泛残留疾病（RCB-3）的小部分患者预后不良，分别为5.1%和6.7%。这些结果强调了帕博利珠单抗新辅助治疗对提高早期TNBC患者生存率的重要性。

个人观点

无论是胰腺癌、胆管癌，还是本次介绍的TNBC，系统性治疗药物进展是非常艰难的。惯常采用的突破性疗法的选择必然是在较少治疗进展的后线，或顽疾。而后线治疗想要获得阳性结果，可谓是艰难的。

而鉴于免疫已经拓展到其他实体瘤围手术期的当下，联合标准化疗方案在新辅助和辅助阶段进行TNBC拓展，从现有理论来讲，能够发挥免疫长期获益的优势，也能保证成功的可能性，虽然一定会有些胜之不武的争议，但进步惯常都是从跬步积累开始的。

下一个极具想像空间的是Claudin18.2靶点，ADC同样是其潜在的产品形式。