23ESMO丨胰腺癌研究进展之FGFR抑制剂
——2023 ESMO——
2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已于10月20日-24日（中欧夏令时间CEST）在西班牙马德里召开。ESMO大会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展，将为临床实践、多学科讨论等提供广阔、卓越的学术平台。
有着“癌王”之称的胰腺癌领域是一直关注的疾病领域，在化疗和靶向治疗时代，相关治疗药物研究进展缓慢，免疫治疗时代也迎来诸多研究的失利，与胰腺癌的强结缔环境及免疫抑制微环境是密不可分的。多靶点、多药物、多手段联合逐步成为胰腺癌治疗的新方向。
——FGFR——
近年来，随着
FGFR（FibroblastGrowth Factor Receptors，成纤维生长因子受体）
的研究越来越透彻，在肝胆胰领域也迎来诸多研究突破。
FGFR由胞外配体结构域和胞内酪氨酸激酶域构成的受体酪氨酸激酶，包括FGFR1\FGFR2\FGFR3\FGFR4四种亚型。正常条件下，FGFR参与包括胚胎发育、代谢平衡、组织修复和再生等生理过程；而一旦出现扩增、融合或激活型变异，将导致FGFR信号过度激活，进而促进细胞增殖、生存、肿瘤药物抵抗、血管生成及更重要的免疫逃逸。
FGF/FGFR 信号通路在HCC的作用
FGF/FGFR信号传导通路包括RAS-RAF-MAPK、PI3K-AKT、信号转导子和转录激活子（STAT）以及磷脂酶Cγ（PLCγ）等，这些通路是正常细胞生长分化所必需的，几乎存在于所有器官的发育、血管的生成以及淋巴管的生成当中，是人体最重要的通路之一。
FGFR家族包括四种受体酪氨酸激酶（RTKs），即FGFR1至FGFR4。FGFR1-4共享类似的结构组织。第五名成员，FGFR5（也称为FGFRL1），保留配体结合能力，但缺乏细胞内催化域。FGF家族“成员”数量高达18种以上，
通过四个重要基因(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)激活。
FGFR在肿瘤中的信号通路
FGFR是目前靶向药物研发的一个热门靶点，竞争相对比较激烈，目前国内外多家企业布局，相信随着企业的不断努力，未来会有更多的FGFR靶向药物获批问世。
2023 ESMO大会上报道了一项FGFR抑制剂治疗胰腺癌的研究。
厄达替尼 (erdafitinib)治疗成纤维细胞生长因子受体改变（FGFRalt）的成年胰腺癌患者的一项II期、开放标签：RAGNAR 研究的一个臂
背景：
厄达替尼（erda）是一种口服选择性泛FGFR酪氨酸激酶抑制剂，被批准用于治疗携带有FGFR3或FGFR2突变的铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者。RAGNAR研究的中期结果表明，在标准治疗失败后的特定的FGFRalt的晚期实体瘤患者中展示出
tumor agnostic efficacy
（Loriot et al，ASCO 2022）。在这里，我们报告了RAGNAR研究中胰腺癌症患者的治疗结果。
方法：
具有FGFR1-4alt（突变或融合）的晚期或转移性胰腺癌患者，经过一线以上标准治疗后疾病进展，并且已经使用完标准治疗方案的胰腺癌患者接受口服厄达替尼治疗，直到疾病进展或不可忍受的毒性。主要终点是IRC评估的ORR。次要终点包括反应持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、PFS、OS和安全性。
结果：
在数据截止时（中位生存期f/u 15.24 mo），18例胰腺癌患者接受了厄达替尼治疗。中位年龄为60.5岁（34-78岁）；17例（94.4%）有内脏转移； 中位前线标准系统治疗线数为3（1-9）；1例（5.6%）对最后一线标准治疗有反应。
所有18例患者都有FGFR融合（14例FGFR2，4例FGFR1）；无FGFR突变。所有受试者均未出现KRAS共变异。
IRC评估的
ORR为55.6%
（95%CI 30.8-78.5）。中位反应开始时间为1.45个月。在FGFR1和FGFR2融合的患者中观察到反应。中位DCR为94.4%。中位DOR、PFS和OS分别为7.1个月、7.0个月和19.7个月。研究者评估的疗效数据与IRC相当。
最常见的不良事件（AE）是口干（72%）、腹泻（67%）、口腔炎（67%），皮肤干燥（67%）和高磷血症（56%），以及发烧（50%）；严重不良事件5例（28%）；2例（11%）因不良事件而终止治疗。未观察到与治疗相关的死亡。
结论：
厄达替尼（erda）在患有FGFRalt的胰腺癌患者中展示出极具潜力的具有临床意义的活性。安全数据与既往erda的安全状况一致。
临床试验号：NCT04083976
FGFR是目前靶向药物研发的一个热门靶点，竞争相对比较激烈，目前国内外多家企业布局，相信随着企业的不断努力，未来会有更多的FGFR靶向药物获批问世。
FGFR1-3抑制剂Pemigatinib已经获批肝内胆管癌（iCCA）
近年随着二代测序NGS技术的兴起，iCCA已经鉴定出一些常见的突变，包括IDH1/2突变、FGFR2突变或融合，其中FGFR遗传畸变（主要是FGFR2融合）发生在10%-16%的iCCA患者中。FGFR2融合事件通常存在于非常高比例的肿瘤细胞中，最可能代表这是早期的原癌驱动突变，即FGFR2是FGFR2+iCCA患者的驱动基因，暗示了FGFR2抑制剂对于FGFR2+iCCA患者很可能有不错的效果。
Pemigatinib是选择性的FGFR1-3抑制剂，2020年4月获批二线治疗FGFR2融合或重排的肝内胆管癌（iCCA）。在HCC中也期待该靶点能够早日获益。
美东时间2022年9月30日，FDA加速批准 futibatinib (Lytgobi，Taiho Oncology, Inc) 用于既往治疗过的伴有FGFR2基因融合或重排的不可切除的局部晚期或转移性肝内胆管癌成年患者。
Futibatinib于2021年获得FDA的突破性治疗指定，另外，基于2021美国癌症研究协会会议（AACR）上公布的临床试验结果 ，于2022年3月获得FDA的优先审查，用于治疗既往治疗过的局部晚期和转移性胆管癌患者。
图1. FDA批准futibatinib上市
适应症的加速批准是基于TAS-120-101（NCT02052778）的研究结果，TAS-120-101是一项多中心、开放性、单臂试验，纳入了103名既往接受过治疗的无法切除、局部进展或转移性肝内胆管癌患者，伴有FGFR2基因融合或重排。使用二代基因测序技术确定是否存在FGFR2基因融合或重排，患者每天口服 futibatinib 20mg一次，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。
疗效数据：futibatinib的ORR为42%，mDOR为9.7个月（95%CI:7.6，17.1）。
安全性数据：futibatinib导致的发生率≥20%的不良事件（AEs），最常见的是指甲毒性、肌肉骨骼疼痛、便秘、腹泻、疲劳、口干、脱发、口腔炎、腹痛、皮肤干燥、关节痛、口吃困难、眼干、恶心、食欲减退、尿路感染、掌跖红感觉异常综合征和呕吐。
胆管癌是一种罕见的恶性肿瘤，主要见于65岁以上的人群。大约10-16%的胆管癌患者发生FGFR2基因重排或融合，导致肿瘤增殖。吉西他滨/顺铂治疗失败后，患者缺少有效的治疗方法，通常二线治疗的客观缓解率（ORR）低于10%，中位无进展生存期（mPFS）约为3个月，中位总生存期（mOS）为6-7个月。
Futibatinib是一款口服、高选择性、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，对FGFR1-4均有很好的抑制作用。该药物通过与FGFR1-4的ATP结合口袋相结合，抑制FGFR介导的信号传导，从而减少肿瘤细胞增殖并加速FGFR基因突变的肿瘤细胞死亡。
图2. Futibatinib化学结构
此外，futibatinib还在拓展多项适应症，包括尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌和非小细胞肺癌等。
——肝内胆管癌流行病学和治疗现状——
肝内肝胆管（ICC）属于肝癌的一种，约占10-15%，国内指南将ICC的管理和治疗放置在胆道而行肿瘤（BTC）中。BTC是仅次于肝细胞癌的第二常见原发性肝癌，占癌症相关死亡人数的2%。BTC根据其解剖起源分为肝内（iCCA）、肝门周围或远端胆管癌以及胆囊癌。虽然总体而言，BTC是相对罕见肿瘤，约占整个消化道肿瘤的3%，但相较于肝细胞癌，胆道恶性肿瘤，在免疫和精准靶向药物领域进展同样迅速，且基因突变型的靶向治疗进展（IDH1/2、FGFR2）要快于肝细胞癌（HCC），值得仔细梳理下。
图3. 来自于自制幻灯
化疗为主
既往的BTC治疗，还是以吉西他滨为主的化疗治疗为主：吉西他滨+顺铂、吉西他滨+奥沙利铂。
免疫近年来在诸多实体瘤领域取得突破，但在BTC领域，进展缓慢。直到TOPAZ-1（NCT03875235）研究，实现了免疫联合化疗方案在晚期BTC一线治疗的突破。该研究是全球第一个评估晚期BTC一线免疫疗法+GemCis的III期研究。自2022 ASCO GI大会上公布了阳性结果外，在2022ASCO大会上发表了地区亚组分析和患者生活质量结果。目前已经获得适应症批准和指南推荐。
图4. BTC的药物研发进展
图5. BTC系统治疗时间轴
靶向药物进展
BTC亚型的基因突变，在很大程度上是重叠的，但iCCA的IDH1/2突变频率很高（10-22%），在10-15%的患者中几乎只发生FGFR2融合。靶向治疗在ICC进展缓慢，2020年4月，FDA加速批准Pemigatinib（FGFR1-3抑制剂，佩米替尼，Incyte公司研发）上市，开启了ICC靶向治疗的新时代。2022年3月，佩米替尼又获NMPA批准。但目前价格较贵，患者负担压力较重。但无疑也是ICC领域靶向治疗的突破。
图6. BTC的基因组异质性
图7. BTC靶向治疗研究试验汇总
本次主要聚焦FGFR（成纤维细胞生长因子受体）靶点药物进展。
参考文献
Cancers 2022, 14, 1800. https://doi.org/10.3390/cancers14071800IF: 5.2 Q2
J Exp Clin Cancer Res. 2021 Nov 3;40(1):345. doi: 10.1186/s13046-021-02156-6IF: 11.3 Q1 .
Zheng N, Wei W, Wang Z. Emerging roles of FGF signaling in hepatocellular carcinoma[J]. Translational cancer research, 2016, 5(1): 1.
