Science：寻找睡眠障碍的新“凶手”
睡眠质量与心脏健康息息相关，长期睡眠不足或质量不佳往往增加心脏病患病风险，据统计，约有73% 的心脏病患者伴随有严重的失眠问题，临床上也常用褪黑素辅助缓解症状，然而其具体的共病机制却尚不明确。
上个月，来自慕尼黑工业大学的Stefan Engelhardt团队在Science上发表工作Immune-mediated denervation of the pineal gland underlies sleep disturbance in cardiac disease，揭示了心脏病患者睡眠障碍是由于炎性巨噬细胞募集，颈上神经节（superior cervical ganglia, SCG）纤维化，导致其支配松果体的神经退化，松果体褪黑素释放减少。
研究人员在心脏病患者尸检样品、以及主动脉狭窄（Transverse aortic constriction, TAC）心衰小鼠样品中都发现，其松果体中的交感神经支配大大减少，TAC小鼠模型血清中褪黑素水平显著下降，与之对应的昼夜节律也消失；而为松果体提供神经支配的SCG则出现纤维化现象（图一）。研究人员还发现临床上利用超声在患者中检测到SCG变长，并且这种改变程度与心肌重构程度呈正相关。
图一 ：心脏病患者和心梗小鼠模型松果体失神经支配同时SCG纤维化
那么，心脏病中SCG的纤维化是如何引起的呢？研究人员对TAC模型小鼠的SCG进行单细胞测序，并鉴定出来一类表达褪黑素受体的神经元，直接支配松果体的Mtnr1a阳性神经元，这类神经元在TAC 小鼠SCG中大大减少；相反，单细胞测序结果提示TAC模型小鼠SCG区域巨噬细胞聚集增加。这种现象在心脏病患者的SCG尸检中也有发现。以上结果提示巨噬细胞与神经元互作可能是造成SC个退化的原因。（图二）
图二 ：心衰患者和动物模型都出现SCG神经元丢失和巨噬细胞聚集
为了进一步证实神经免疫互作所致SCG对松果体的神经支配丢失是造成昼夜节律异常的因素，研究人员在小鼠上切除SCG，发现其昼夜节律被打乱，外源性补充褪黑素可以逆转这一改变。利用转录组谱分析发现，SCG中支配松果体的神经元与巨噬细胞的细胞间互作强度在TAC小鼠中显著升高，甚至在造模后第5天即上升；而在SCG局部给予巨噬细胞清除剂氯膦酸盐脂质体clodronate，TAC小鼠松果体神经支配的丢失显著逆转，血清褪黑素水平显著增高（图三）。最后，研究人员将活跃巨噬细胞和神经元共培养，发现神经元大量死亡且神经元突起大量退化，这提示活跃的巨噬细胞在交感神经元的凋亡中扮演重要角色。
图三：SCG局部注射巨噬细胞抑制剂显著逆转心衰伴随的松果体功能衰退
这个工作结合了临床上心脏病人SCG肿大的发现，提出了从外周神经节辅助诊断和局部微创甚至无创治疗心脏病睡眠障碍的治疗方法。而本文更重要的意义则是从整体观描绘了机体各脏器之间的连接网络，心脏的疾病可以影响远端器官功能，而神经系统尤其自主神经节可能在连接各脏器功能活动直接起着不可或缺的桥梁作用。
原文链接：
https://doi.org/10.1126/science.abn6366
参考文献
Ziegler KA, Ahles A, Dueck A, et al. Immune-mediated denervation of the pineal gland underlies sleep disturbance in cardiac disease. Science. 2023;381(6655):285-290. doi:10.1126/science.abn6366
编译作者：夏洛特（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
