23ESMO丨K药在胃癌围术期艰难探索之路，浅析免疫失利原
——2023ESMO——
一年一度的ESMO大会内容的解读也开始了，2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会将于10月20日-24日在西班牙马德里召开。ESMO大会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展，将为临床实践、多学科讨论等提供广阔、卓越的学术平台。
Keynote585研究— 2023 ESMO Oral
研究背景
胃和胃食管结合部（G/GEJ）腺癌患者接受根治性手术后依然保留高复发率
围术期化疗可提高局部晚期胃和胃食管结合部（G/GEJ）腺癌患者的获益（1. FLOT 4 研究表明，在局部晚期可切除G/GEJ腺癌患者中，围术期FLOT（
5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+多西他赛
）相比ECF（
表柔比星+顺铂+5-氟尿嘧啶
）或ECX（
表柔比星+顺铂+卡培他滨
），能够提高患者的OS，进而成为西方和非亚洲国家围术期标准疗法。2.术后辅助化疗仍是亚洲国家的首选）
PD-1/PD—L1抑制剂联合化疗一线治疗G/GEJ腺癌患者具有生存获益，并在围术期队列中展示出抗肿瘤活性。
局部晚期，可切除G/GEJ腺癌患者围术期使用化疗和免疫抑制剂的总体获益未知。
Keynote585研究设计
KN585研究为随机双盲三期研究，该试验研究了默克公司的帕博利珠单抗联合化疗作为新辅助治疗，继而帕博利珠单抗联合化疗辅助治疗，最后帕博利珠单抗单药治疗
局部晚期可切除胃和胃食管交界处（GEJ）腺癌
患者。
新辅助阶段：术前，患者接受3个周期的如下治疗，帕博利珠单抗（200mg，Q3W，IV，D1）联合顺铂（80 mg/m^2，Q3W，IV，D1）加口服卡培他滨（1000 mg/m^2，BID，IV，D1-D14，Q3W）或联合顺铂（80 mg/m^2，Q3W，IV，D1）加5-Fu（800 mg/m^2，Q3W，IV，D1-D5）
辅助阶段：术后4-10周，患者接受3个周期的如下治疗，帕博利珠单抗（200mg，Q3W，IV，D1）联合顺铂（80 mg/m^2，Q3W，IV，D1）加口服卡培他滨（1000 mg/m^2，BID，IV，D1-D14，Q3W）或联合顺铂（80 mg/m^2，Q3W，IV，D1）加5-Fu（800 mg/m^2，Q3W，IV，D1-D5）。随后帕博利珠单抗单药（200mg，Q3W，IV，D1）治疗长达11个额外周期。
值得注意的是，根据化疗方案的不同，有203例患者按照随机1:1分为FLOT试验组和安慰剂联合FLOT组。
上述截图没有值得翻译和解读的，值得注意的是下面两张，Main cohort与FLOT cohort，患者亚洲和美国/西欧的占比拉平了。
具体的试验结果整理截图如下，后续我们分析解读：
安全性数据整理如下：
总结和研究结论
早在2023年6月20日，默沙东就宣布了
KEYNOTE-585
三期试验的最新结果。在一个独立的数据监测委员会进行的预先指定的中期分析中，该研究达到了病理完全反应（pCR）率的主要终点之一，并证明与单独化疗相比，pCR率在统计学上有显著改善。对于无事件生存（EFS）的主要终点，Difference：10.9%；p<0.0001,帕博利珠单抗组有改善；然而，
根据预先指定的统计分析计划，结果没有达到统计学显著性。由于EFS没有达到优越性(HR 0.81; P=0.0198; median 44.4 vs 25.4 mo)，因此没有正式检验总生存率（OS）的终点。
在本试验中的安全性与先前报道的研究中观察到的安全性一致。
2023 ASCO年会上，胃癌术后辅助大III期研究，ATTRACTION-05研究也失败了。
——2023ASCO丨ATTRACTION-5研究——
ATTRACTION-5试验：纳武利尤单抗联合化疗作为病理学Ⅲ期（pStage Ⅲ）胃或胃食管交界处（G/GEJ）肿瘤的术后辅助治疗
研究背景：
纳武利尤单抗联合化疗（N+C）一线、纳武利尤单抗单药三线及后线治疗晚期或复发性胃癌/胃食管结合部腺癌（G/GEJ）患者已经验证是有疗效的。
在亚洲，D2或更大范围胃切除术后的辅助化疗是 病理III期（pathological stage III ，pStage III ）G/GEJ患者广泛使用的治疗标准。然而，标准辅助化疗对pStage III G/GEJ的疗效有限。
ATTRACTION-5是评估免疫检查点抑制剂与化疗联合辅助治疗pStage III G/GEJ癌症的第一个III期研究。在此，我们报道了N+C作为术后辅助治疗的第一个验证性结果。
研究方法：
ATTRACTION-5研究是一项在日本、韩国、台湾和中国进行的多中心、双盲、随机研究。
我们纳入了接受D2或更大范围胃切除术的pStage III G/GEJ癌症患者。
研究人员为每位患者选择了合适的辅助化疗
（替加氟/吉美嘧啶/奥替拉西钾[S-1]疗法或卡培他滨加奥沙利铂[CapeOX]疗法）
，然后根据国家和疾病分期作为分配因素，将患者随机（1:1）分配到N+C或安慰剂加化疗（P+C）组。
主要终点是独立中心影像学评估的无复发生存率（RFS）。根据ACTS-GC研究和CLASSIC研究的结果计算样本量（假设的危险比[HR]为0.67；假设的3年RFS为71%对60%）。次要终点是研究者评估的RFS、总生存率（OS）以及3年RFS和OS发生率。
研究结果：
2017年2月至2019年8月，共有755名患者接受了随机分组：377名患者被分配到N+C组，378名患者分配到P+C组。RFS的最终分析是基于2022年8月的临床数据截止值进行的，在最后一名患者随机分组后至少随访36个月。
未达到
独立中心影像学评估的
RFS主要疗效终点
（HR, 0.90；95.72% CI，0.69–1.18；P=0.4363），N+C组的3年RFS发生率为68.4%（95%CI，63.0–73.2），P+C组为65.3%（95%CI，59.9–70.2）。计划的术后辅助治疗完成率N+C组为61.5%，P+C组为71.4%。
安全性方面：N+C组3级TRAE、严重TRAE和导致停药的TRAE发生率分别为54.4%、25.3%和9.2%，P+C组分别为46.8%、10.7%和3.5%。
研究结论：
在D2或更大范围胃切除术后pStage III G/GEJ癌症患者中，N+C与P+C的ATTRACTION-5研究未达到RFS的主要终点。ATTRACTION-5研究中的安全状况与其已知的安全状况一致。临床试验信息：NCT03006705。研究发起人：小野制药；百时美施贵宝。
胃癌术后辅助为何失败？
基于今年ASCO大会报出的Attraction-5
[1]
最新结果，pStage III G/GEJ癌症患者术后辅助治疗在化疗基础上增加纳武利尤单抗，并不能带来RFS的明显提升。其中，纳武利尤单抗+化疗组和安慰剂+化疗组的3年RFS率分别为68.4%（95%CI，63.0-73.2）和65.3%（95%CI，59.9-70.2）（图1）。但值得注意的是，在亚组分析中PD-L1≥1%的患者能够在纳武利尤单抗加入后得到显著获益，这意味着对于PD-L1表达阳性的患者，采用PD-1单抗治疗仍具有重要价值。是否在胃癌根治术后，肿瘤微环境出现重大改变，PD-L1阳性相关细胞已几乎被消除，导致PD-1单抗的加入并未能进一步增加患者获益？即使存在少量残存病灶，是否化疗的杀伤已基本足够？
图1
新辅助的加入是否带来新希望？
胃癌的围术期治疗仍是以化疗作为标准手段。经典的RESOLVE研究
[2]
探讨了围术期SOX方案和术后CAPOX或SOX辅助治疗方案的差异。该研究结果显示，对于cT4a/N+M0或cT4b/NxM0的局部进展期胃癌患者，术前进行3周期SOX化疗，术后5个周期SOX方案联合3周期S-1单药方案，相较于单纯术后CAPOX或SOX辅助治疗可显著提升3年DFS率和R0切除率。该研究证实了这类患者围术期治疗的必要性，也体现了新辅助治疗可能在其中发挥的重要作用。 在此基础上，近年来陆续有多项研究尝试将PD-(L)1单抗加入其中，期望带来更优疗效。在Keynote-585研究报出之前，前期多项结果均为II期小样本单臂研究，而其中2022年ASCO上公布的DANTE
[3]
研究以及今年ASCO公布的特瑞普利联合SOX/XELOX研究(NCT04250948)
[4]
是相对参考意义更大的开放标签、随机对照研究。这两项研究先后获得具有前景的病理缓解结果。DANTE研究中，阿替利珠单抗联合FLOT与FLOT组相比，在病理降期和病理缓解上显示出获益，且在PD-L1高表达和MSI-H人群获益更明显。而在特瑞普利联合SOX/XELOX的围术期研究中，与单纯化疗组相比，特瑞普利单抗的加入也将TRG 0/1的比例从20%提升到了44%（图2）。尽管已有多项II期临床研究获得令人欣喜的初步结果，然而近期Kynote-585的大III期研究结果确令人失望。2023年6月20日，默沙东正式宣布帕博利珠单抗联合顺铂和卡培他滨或联合顺铂和5-氟尿嘧啶围术期治疗局晚期可切除胃癌/胃食管结合部腺癌研究失败。该研究设置了两个主要终点，分别为病理完全缓解率（pCR）和无事件生存（EFS）。与单纯化疗组相比，帕博利珠单抗的加入使pCR获得显著改善，但EFS未能达到统计学显著差异。这几项研究提示我们，是否在胃癌新辅助化疗中加入免疫治疗，尽管能带来短期内明显的病理缓解，但长期生存并不能显著改善？这与PD-(L)1加入围术期治疗后不良反应尤其是免疫相关不良反应的增加是否有关？
图2
未来如何布局？
基于胃癌围术期免疫治疗目前的探索结果，我们基本可以猜测，PD-(L)1单抗在新辅助阶段的介入能够一定程度提升缩瘤效应，相比单纯化疗进一步促进病理降期。但这种病理缓解的改善是否会最终转化成生存获益，可能结果并不如想象中理想，或需要再细分获益人群特征。而单纯的术后辅助中增加PD-1单抗，可能由于肿瘤微环境的重大变化，基于PD-1/PD-L1相关通路的调控难以在其中发挥重要作用，要想在传统辅助化疗上有新突破，可能需要考虑其他免疫靶点的加持，如PD-1/CTLA-4的搭配或一些免疫激动剂的联用，或许能够有更多机会调动T淋巴细胞迁移至肿瘤，进一步延长无病生存期？周围淋巴结的清扫是否导致免疫治疗在该阶段难以发挥作用调动T淋巴细胞？亦或是辅助化疗已足够应对残存病灶并抑制相关高危复发因素？更多探索结果我们拭目以待！ 参考文献： [1] Masanori Terashima et al. 2023 ASCO, Oral Abstract #4000. [2] Xiaotian Zhang, et al. Perioperative or postoperative adjuvant oxaliplatin with S-1 versus adjuvant oxaliplatin with capecitabine in patients with locally advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma undergoing D2 gastrectomy (RESOLVE): an open-label, superiority and non-inferiority, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2021 Aug;22(8):1081-1092. [3] Salah-Eddin Al-Batran. et al. 2022 ASCO, Oral Abstract #4003. [4] Shuqiang Yuan et al. 2023 ASCO, Oral Abstract #4001.
