研发黑洞现曙光丨阿尔茨海默病新药获FDA批准
心目中的两个一直追踪的研发黑洞，分别是非酒精脂肪肝和阿尔茨海默病，而近年来，这两个领域，都应来临床试验的成功和/或适应症的批准。
——药物快讯——
2023年1月7日，FDA加速批准由卫材（Eisai）和渤健（Biogen）联合开发的Leqembi（lecanemab）用以治疗阿尔茨海默病（AD）！Leqembi为一抗β淀粉样蛋白（Aβ）抗体，能与可溶性Aβ聚合体结合，并且促进它们的清除。它具有改变疾病病理，缓解疾病进展的潜力。
此次的批准，Leqembi也成为近年来靶向β淀粉样蛋白的第二款创新阿尔茨海默病疗法，2021年6月8日， FDA 批准渤健/卫材公司 Aβ（β淀粉样蛋白）抗体 Aduhelm (aducanumab) 用于治疗早期阿尔茨海默病（AD）患者的生物制品许可（BLA）申请。这也意味着，aducanumab将是自2003年以来 FDA 批准的首个治疗 AD 的新药。
印象中，2020年， FDA 咨询专家组团队对于 aducanumab 的 BLA 申请还是持反对意见的，毕竟对于阿尔茨海默病来说，失败的产品研发不计其数，向来是新药研发的禁地之一，鲜有药物获批上市。不知为何，aducanumab先获批上市，此次，Leqembi也获批上市。也许是感受到来自神秘东方世界的压力？
——阿尔茨海默症纵览——
阿尔茨海默症是一种神经退行性疾病，严重影响患者生活质量，同时给患者、家庭、社会带来沉重的精神和经济负担。
根据中国新药研发监测数据库（CPM）显示，自上世纪以来，截止目前，全球在研药物共计1141个，其中已上市药物15个，III期临床31个，II期临床96个，I期临床59个，另外还有68.4%的药物都处于无进展或终止状态。
另外，在15种已上市药物中，不算本次批准的 aducanumab，仅有6款药物获得FDA批准。其他9款药物仅在部分地区获批上市。
免费数据来源：药分享Plus
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具体的药物研发机理不去深究了，众说纷纭，简单看下目前由医药魔方NextPharma 数据库的查询结果，目前全球还有 40 多家企业在开发 Aβ 靶向药物。
——CAR-Treg与阿尔茨海默症——
近年来也有不少报道发现，在体内使用CAR-Treg细胞可以预防同种异体皮肤移植排斥反应，以及可以用来改善结肠炎。更为有趣的是，近期引发诸多争议的阿尔茨海默症疾病（AD）领域，也有CAR-Treg细胞疗法的身影。
Treg细胞介导的神经保护或再生机制
Tregs的免疫调节作用在中枢神经系统（CNS）疾病中已有广泛报道，在阿尔茨海默病、ALS、中风、帕金森病和MS及相关病理模型中已有足够证据表明Tregs具有抑制小胶质细胞（microglia）活性和减少神经炎症的能力。
此外，一项1期临床试验表明，自体（患者自身）输注Treg可减少ALS患者的疾病进展，然而，自体Treg靶向中枢神经系统效率低下，也需要频繁和大量输注以诱导治疗效果。CAR-Treg细胞疗法技术的升级改造，彻底改变了这一局面。处于领先地位的是AZTherapies公司。
AZTherapies于2019年10月25日，收购了拥有Treg核心技术平台的SmithTherapeutics公司，期冀利用该平台，开发异体工程化Treg细胞疗法，用于治疗阿尔茨海默病等在内的神经退行性疾病。
目前，公司已成功开发出靶向大脑神经胶质细胞，具有免疫抑制功能的CAR-Treg疗法，用嵌合抗原受体（CAR）设计Tregs，将Tregs引导到中枢神经系统，以恢复大脑中炎症细胞和调节细胞的健康平衡。目前处于pre-clinical阶段。值得一提的是，其公司在AD领域的一款新药ALZT-OP1已经完成III期患者入组。期望在难以攻克的AD领域有所突破。
——阿尔茨海默症机制依然存疑——
阿尔茨海默病 (AD) 主要症状有两个：
β-淀粉样蛋白在神经元细胞外异常沉积形成的老年斑
tau 蛋白的异常磷酸化所形成的 NFTs（神经元纤维缠结）
很多在大脑中出现淀粉样蛋白沉积的老年人并没有出现失智症状，但NFTs则被证实与记忆丧失和头脑混乱等症状相关。
科学家们认识到tau比淀粉样蛋白更直接地导致阿尔茨海默病中的大脑变性，同时也证实了近期开发的基于tau的PET（正电子发射断层扫描）大脑成像技术（tau-PET）可加快针对阿尔茨海默病的临床试验并改善个性化患者治疗。如2020年5月，Tau蛋白示踪剂氟罗西吡F18就获得FDA批准，开始在临床中使用。
Aβ与Tau机制
随着脑科学的发展，对于AD的诊断和治疗能力也得到了有效提升，尤其是在生物标志物领域的突破，目前，三种最有效的神经影像生物标志物是MRI显示的颞叶内侧萎缩、FDG-PET显示的后扣带回和颞顶低代谢以及淀粉样蛋白PET成像显示的Aβ沉积。淀粉样蛋白PET在排除AD中最有用，FDG-PET对于神经退行性疾病的诊断、预测短期临床结果以及确定神经退行性疾病的进程最有价值。三种神经影像标志物的可信度已经得到证实，但是临床效度仍有待验证。未来的前瞻性研究需要探究Aβ成像在临床中的应用和效度。
