已成全球第一大癌！细菌竟促使乳腺癌转移？
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原文题目：已成全球第一大癌！细菌竟促使乳腺癌转移？
2月4日，世界癌症日。
2月4日，世界卫生组织（WHO）宣布，乳腺癌已经成为了全球发病人数最多的癌症。
全球乳腺癌新发病例高达226万例，超过了肺癌的220万例。乳腺癌取代肺癌，成为全球第一大癌！
在乳腺癌患者中，女性占比99%以上。
在2020年一年中，全球女性新发癌症923万例，其中乳腺癌就占到226万人，是女性最易感的癌症，远超排在第二的结直肠癌（86.5万）。
同年，中国女性新发癌症病例数209万，其中乳腺癌42万，远超排在第二的肺癌（28万）。
2020年，乳腺癌在全球范围内夺走了68.5万女性的生命，是女性最大的癌症死亡因素，超过排在第二的肺癌（61万）。
同年，中国女性因乳腺癌死亡12万。
在严峻的形势下，对乳腺癌的基础研究在如火如荼地进行。
乳腺癌若不扩散，并不致命；大多数乳腺癌患者都死于癌细胞的全身转移。
那么，是什么在促使乳腺癌的转移呢？
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科学家发现，细菌，竟然是乳腺癌转移的重要因素！
一些细菌感染促使肿瘤的发生，这早已不是新鲜事。比如，幽门螺旋菌感染会诱发胃癌。
传统观点认为，细菌致癌的机理是细菌产生的有毒的代谢物进入人体细胞内，诱导这些细胞的DNA发生变异，细胞的生理活动随之紊乱，并有可能癌变。
这一理论可以解释一些病理现象。比如某些细菌的代谢会产生亚硝酸盐；亚硝酸盐被人体摄入后，在胃酸环境中容易与食物中的胺类物质反应产生亚硝胺。亚硝胺是危险的致癌物：它就像射向人体DNA的乱箭，会损坏DNA中的碱基，导致遗传信息出错，从而诱发癌变。
然而，这次科学家发现的细菌，致癌机理不是“策反”人体细胞；它们的骚操作，甚至有过之而无不及……
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2020年，以色列魏斯曼研究所的研究人员在《科学》（Science）上发文，报道了他们的发现：人体内的癌细胞内有细菌！
研究人员对包括乳腺癌在内的7大类，1526个肿瘤及其邻近正常组织进行了全面的微生物组分析，发现每种类型的肿瘤内都存在细菌，而尤以乳腺癌中的细菌最为丰富。
癌组织内的细菌多为胞内共生菌，也就是说，这些细菌大多被癌细胞包在内部，形成了“细胞中套细胞”的结构。
其实，正常人的乳腺组织中本来就生活着多种不同的细菌。这些细菌不仅无害，还能对人有所贡献。哺乳过程中，这些细菌进入新生儿的消化道；它们中有许多益生菌，可以促进新生儿的发育，还有助于与新生儿的免疫系统建立良好的联系，有助于免疫系统发育成熟。
为新生儿提供益生菌，也是母乳喂养的好处之一。
然而乳腺癌中的细菌就远没有这么友好了。正常的乳腺中不存在这些细菌。因此，这篇文章提出，乳腺癌中的共生细菌可以被用作乳腺癌分期和诊断的标志物。
估计乳腺里的免疫细胞见了这些陌生的家伙也要直呼，“哪里来的妖怪！”
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魏斯曼研究所发表的这篇文章，引起了西湖大学蔡尚教授课题组的兴趣。
这些和癌细胞勾勾搭搭的细菌，一看就不是好菌。它们到底在搞什么龌龊的勾当？
蔡尚课题组随即开展了实验。实验的结果出乎我们的意料——
乳腺癌中的一些细菌直接和癌细胞结盟了！
它们为虎作伥，甚至当上了癌细胞的“军师”……
2022年，蔡尚课题组在《细胞》（Cell）上发表论文，首次证实，乳腺癌组织中胞内菌在肿瘤转移定植过程中发挥关键作用！
蔡尚课题组首先构建了自发性小鼠乳腺癌模型，在这些小鼠的乳腺癌组织和正常乳腺组织中均监测到大量细菌，而癌组织中的细菌载量几乎是正常组织的10倍！
这些细菌的种类有葡萄球菌、乳酸菌、肠球菌和链球菌。高分辨电子显微镜观察显示，细菌样结构主要分布在细胞质中（97.25%）。它们被肿瘤细胞包起来了！
癌细胞把这些细菌包起来可不是为了吃掉它们；相反，这可能是为了保护它们。
癌细胞可以保护它们免遭不能透过细胞膜的抗生素（如氨苄青霉素和庆大霉素）的杀伤，只有穿透细胞膜的抗生素（如强力霉素）才能杀死它们。
用抗生素一顿猛攻后，课题组成功肃清了这些癌组织中的细菌。然而，失去这些细菌并未影响肿瘤的生长。
只有到了乳腺癌发展的晚期，这些细菌的破坏力才显现出来......
大多数乳腺癌小鼠病程到了晚期后，乳腺的肿瘤都会向肺部转移。
而清除乳腺癌组织中的共生细菌后，肺转移减少到了原来的三分之一以下！
敢情癌细胞和细菌已经达成了协议：癌细胞负责提供营养与庇护，细菌负责帮助癌细胞扩散转移。
真可谓菌小鬼大。但是这些细菌是如何做到帮助癌细胞迁移的？
对和细菌共生的癌细胞进行了单细胞RNA测序后，蔡尚课题组发现，虽然与细菌共生没有改变癌细胞本身的遗传物质，但改变了癌细胞的基因表达。
与细菌共生的癌细胞上调了许多免疫相关的信号通路，可能有助于逃脱免疫系统的攻击。
有趣的是，某些菌株的入侵还特异性地激活了癌细胞的流体剪切应力通路。
癌细胞在血管中发生迁移，总会收到血流的冲击。用专业的术语来说，是受到了血液的流体剪切应力。
血流越湍急，这个力就越大。大到一定程度后，可能会导致在血管中迁移的癌细胞发生凋亡。
而细菌可能通过调节应力反应，从而重塑癌细胞的细胞骨架，来增强细胞对流体剪切应力的抵抗力，减少癌细胞被血流“撞死”的概率。
有了应对血流冲击的能力，就好比在血管中的航行有了好航船。全身上下的大小血管，任癌细胞航行……
课题组最后收集乳腺癌病人的肿瘤组织和淋巴结组织，通过测序分析了这些样本中的细菌。测序结果显示，小鼠和人的乳腺癌组织具有相似的细菌群落。这表明，小鼠实验的结论可能可以推广到乳腺癌患者身上。
肿瘤共生菌促进肿瘤转移表明，对这些细菌进行干预，防止它们与癌细胞“狼狈为奸”，很可能可以抑制肿瘤的转移，以提升乳腺癌患者的预后。
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也有人想利用癌细胞的共生菌“反将一军”，开发新型肿瘤药物递送系统。
生物学发展到今天，科学家理论上已经可以用基因工程技术将一些共生菌改造成专门刺杀癌细胞的“刺客”：让它们特异性找到癌细胞，被癌细胞包进体内，然后刺杀之，岂不美哉！
由于正常的细胞中不含肿瘤特有的共生菌，这些“刺客”理论上不会伤及无辜，去刺杀正常细胞。
这个创意堪称是微观版的“鱼肠剑”和“特洛伊木马”。目前，基于这一思路，科学家已经在研究用肿瘤共生菌进行药物递送的新技术。
期待在不久的将来，我们会见证这一技术的突破。
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