柳叶刀丨AG化疗治疗局晚期胰腺癌：多中心，开放标签II期研究(LAPACT)
LAPACT研究开始于2015年，彼时NCCN指南尚未有针对局部晚期胰腺导管腺癌1类治疗推荐方案，ESMO指南也没有1类1A类证据推荐治疗方案。白蛋白紫杉醇联合吉西他滨是NCCN指南的2A类推荐方案。目前，对于转移性胰腺癌癌症且表现良好的患者，有两种优选的治疗方案：白蛋白紫杉醇加吉西他滨，以及FOLFIRINOX或mFOLFIRINOX。基于转移性胰腺癌患者的治疗数据，这些方案都被认为是局部晚期胰腺癌患者的治疗选择。然而，对于局部晚期胰腺癌，目前没有任何一种方案是具有前瞻性数据的。
MPACT试验的探索性分析显示，与患者基线相比，白蛋白紫杉醇联合吉西他滨治疗相较于吉西他滨单药治疗，中位最长靶病变直径总和与基线相比的最佳缩减比例增加了3倍以上，这表明联合用药可能是治疗局部晚期癌症的有效方法。在这项试验（LAPACT）中，研究者旨在评估nab-紫杉醇联合吉西他滨在既往未经治疗的局部晚期胰腺癌患者中的安全性和有效性。
摘要
研究背景
对于不可切除的局部晚期胰腺导管腺癌的治疗选择是很少的。
转移性胰腺癌III期MPACT试验的亚分析结果表明，白蛋白紫杉醇联合吉西他滨对局部晚期胰腺癌具有潜在治疗活性。
这项II期试验的目的是评估白蛋白紫杉醇联合吉西他滨治疗既往未经治疗的局部晚期癌症的安全性和有效性。
研究方法
这项国际、开放标签、多中心、II期研究（LAPACT）在5个国家（美国、法国、西班牙、加拿大、意大利）的35个中心进行。
ECOG 0-1的患者接受6个周期的诱导治疗，方案为125 mg/m²的白蛋白紫杉醇和1000 mg/m²吉西他滨（每个28天周期的第1、8和15天）。诱导治疗后没有疾病进展的患者或没有出现不可接受的副反应的患者基于研究者进行后续治疗选择：继续使用白蛋白紫杉醇联合吉西他滨、放化疗、手术。
主要终点是至治疗失败时间（Time To Treatment Failure, TTF），次要终点包括DCR、ORR、PFS、OS、安全性和生活质量。
报道的疗效结果在意向治疗人群中进行了分析，安全性结果在接受治疗的人群中进行了分析。
该试验已在ClinicalTrials.gov（NCT02301143）和EudraCT（2014-001408-23）注册，并已完成。
研究结果
2015年4月21日至2018年4月26日期间，107名患者参与了该研究。106人接受了研究治疗；一名患者入组但未接受治疗。
图1：试验概况
*六个治疗周期结束前做出的所有决定。†患者死亡。
107名入选患者中有44名（41%）停止了诱导；终止诱导的最常见原因是不良事件（22[21%]患者）。107名入选患者中有62名（58%）完成了诱导治疗，47名（44%）患者随后接受了由研究者决定的后续治疗：12例（11%）继续接受nab-紫杉醇加吉西他滨，18例（17%）接受放化疗，17例（16%）接受手术（7例为R0切除状态，9例为R1）。15名（14%）患者完成了诱导治疗，但没有接受后续治疗。
图2：意向治疗人群中进行分析的治疗失败时间（A）、无进展生存期（B）和总生存期（C）
中位至治疗失败时间（Time To Treatment Failure, TTF）为9.0个月（90%CI 7.3-10.1）；中位无进展生存期为10.9个月（90%CI 9.3-11.6），中位总生存期为18.8个月（90%CI 15.0-24.0）。
图3. 在nab-紫杉醇加吉西他滨诱导期，最长靶病变直径总和与基线相比的最佳百分比变化
研究人员对病变直径进行了评估。在诱导过程中，101名可评估患者中有45名（44.6%）的最长直径总和比基线减少了至少30%（红点线）。
在诱导治疗期间，83名患者获得了疾病控制和疾病控制率为77.6%（90% CI 70.3-83.5）。36例患者有部分缓解的最佳反应；诱导期间的总有效率为33.6%（90%CI 26.6-41.5）。在诱导期间，治疗人群中最常见的3级或更高级别的治疗突发不良事件是中性粒细胞减少症（35[33%]106名患者）、贫血（12[11%]）和疲劳（11[10%]）。诱导期间最常见的治疗突发严重不良事件是肺炎（5名[5]患者）、发热（5名[5%]）和发热性中性粒细胞减少症（3名[3%]）。在诱导期，没有因治疗相关不良事件导致死亡，大多数患者的总体生活质量得到了维持。
研究结论
该试验的数据支持了白蛋白紫杉醇联合吉西他滨治疗局部晚期胰腺癌的耐受性和活性，以及将不可切除的局部晚期疾病转化为可手术切除疾病的潜力。安全状况与之前的研究结果基本一致。
据我们所知，LAPACT试验是第一项在局部晚期胰腺癌患者中探索白蛋白紫杉醇联合吉西他滨方案疗效和安全性的前瞻性研究。研究达到了方案预设的6个月的主要终点TTF。一部分患者在诱导治疗期间也可以切除，且没有发现新的安全信号。这项研究的结果证实了白蛋白紫杉醇联合吉西他滨是治疗局部晚期胰腺癌癌症的有效方案，正如之前MPACT试验的数据所表明的那样。
参考文献
Philip PA, Lacy J, Portales F, Sobrero A, Pazo-Cid R, Manzano Mozo JL, Kim EJ, Dowden S, Zakari A, Borg C, Terrebonne E, Rivera F, Sastre J, Bathini V, López-Trabada D, Asselah J, Saif MW, Shiansong Li J, Ong TJ, Nydam T, Hammel P. Nab-paclitaxel plus gemcitabine in patients with locally advanced pancreatic cancer (LAPACT): a multicentre, open-label phase 2 study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020 Mar;5(3):285-294. doi: 10.1016/S2468-1253(19)30327-9IF: 35.7 Q1 IF: 35.7 Q1 . Epub 2020 Jan 14. PMID: 31953079IF: 35.
