自2020年新冠疫情全面爆发以来，截至发稿，全球累计感染人数已超过2.3亿[1]。如何预防，甚至彻底消灭这一疾病，一直是多国医学界攻克的难题。

从筛选治疗药物到研发疫苗，伴随研究的不断深入，新冠与衰老的关联也逐渐被学界关注——长期服用二甲双胍的新冠患者死亡率显著降低[2]，Senolytics等抗衰老药物成为新冠治疗“后备军”[3]。隐约间仿佛有束光，引领苦苦寻找中的人们通往另一个“出口”。

近日，来自欧洲顶尖医学机构之一的德国夏里特医学院发现，新冠病毒（SARS-CoV-2）感染宿主细胞后，可诱发应激反应并加速细胞衰老，进而触发炎症因子升级与多器官衰竭，使用针对衰老细胞的Senolytics疗法，选择性清除“中毒”衰老细胞后，可大幅加速新冠康复[3]。

图注：该研究被刊登于国际权威期刊《Nature》

01

罪恶开端，

病毒与宿主细胞“短兵相见”

人类与病毒的斗争似乎从未停止，纵观近些年：2003年，东亚多国爆发人感染禽流感病毒；2005年，刚果爆发埃博拉疫病；2015年起，寨卡病毒在中南美洲快速扩散；到今日，新冠仍在全球范围内肆虐，各国疫情现状此消彼长。

虽然，不同种类病毒对生物体的危害有所差异，但其靠近、侵入到最终对宿主细胞“攻城掠地、归为己有”的“侵略者行径”却是大同小异。

病毒一般在受体介导或直接被吞入后，与宿主细胞完成融合。任一情况下融合完成，病毒基因组都会进入细胞质，引发感染，随后利用宿主细胞内的“原料”进行自我复制，最终裂解宿主细胞或直接胞吐释放子代病毒[5]。

而此次新冠“罪魁祸首”SARS-CoV-2病毒的侵入-感染-复制-释放过程也大抵如此[6]。

图注：冠状病毒的病毒体和生命周期（入侵宿主-胞内复制-释放子代）

02

反客为主，

病毒让宿主细胞“一夜白头”

对宿主细胞而言，病毒自然是个“不速之客”，而这个“反客为主”的外来货，入侵后便让细胞发生一系列分子生物学层面的变化，其中就包括衰老。

在本次研究中，当人类二倍体成纤维细胞暴露于高毒力病毒后，绝大多数细胞与衰老相关指标均发生明显改变——β-半乳糖苷酶表达显著上升，染色体异常缠绕，细胞周期受到阻滞。可以说，病毒让这些本来活力满满的细胞突然停摆，一下就成了衰老细胞。

能让年轻细胞“一夜白头”，还要归结于病毒成功入侵后，释放自身遗传物质进入细胞质，强烈激活了cGAS-STING信号通路。而此通路的“开关”一旦被打开，多种干扰素释放随之增加[7]，靶向下游NF-κB通路，引发炎症反应[8]。并且，cGAS-STING通路被激活后，还诱导细胞周期“紧急刹车”，让细胞迅速衰老[9]。

说起cGAS-STING通路，这位后起之秀近年来的表现相当可圈可点，顶级杂志《Nature》曾刊登多项重磅研究，指出其对人类免疫、炎症性疾病及癌症均存在显著调控作用[10, 11]。甚至就在不久前，它还得到了美国国家老龄化研究所（NIA）的认可[12]，未来有望跻身衰老标识的队伍中。足以见得，一颗长寿通路界的新星正冉冉升起。

图注：NIA近期举办的国家老龄化咨询会议上认可的概念

若是抑制病毒逆转录过程、下调cGAS-STING信号强度，多种病毒引发的细胞衰老现象，如冠状病毒引发的上皮细胞衰老，被随之改善。

图注：面对病毒压力，宿主细胞普遍表现出衰老特征

03

矛盾升级，

“中毒”衰老细胞为病毒“开疆拓土”

命途坎坷，让这群不幸“中毒”的细胞们“英年早衰”，然而，它们却并不甘心安静“养老”，反倒改弦更张，当起了病毒的“裙下臣”。

在这些“中毒”衰老细胞的上清液影响下，人体巨噬细胞发生表型转换，大量转化为炎性M1状态（巨噬细胞具有炎性M1与抗炎M2两种表型[13]），同时多项炎症关联指标（IL6、IL8等）大幅上升。

除了掀起一阵大型“炎症风暴”，研究人员更是发现，衰老细胞的提取物还过度活化了血小板，直接给凝血过程按下快进键，让本来“丝般顺滑”的血液流动变得“磕磕绊绊”——血栓形成了。

无巧不成书，相当数量的研究观测，人体在感染冠状病毒后，除了体内炎症因子显著上调，出现呼吸道症状外，血栓形成也是重症患者的症状之一[14, 15]。免疫升级与血栓效应正是新冠的发病机制，而衰老细胞架起了冠状病毒与重症肺炎间的桥梁。

图源：病毒诱导的细胞衰老造成炎症升级与血栓效应，驱动新冠进程

04

峰回路转，

抗衰药物靶向衰老细胞，让神奇发生

此时，帮助疾病发展的罪恶源头剑指衰老细胞，若能将体内这些“中毒”衰老细胞都及时清除干净，是否有可能扭转疾病的发生进程？

靶向清除衰老细胞、被顶刊誉为“最具前景的抗衰老物质之一”[16]，Senolytics定然当仁不让要接下这一棒。而更令人狂喜的是，试验结果发现，漆黄素、达沙替尼+槲皮素等成熟的Senolytics在清除“中毒”衰老细胞上，成果斐然，着实是个好选择！

图注：Senolytics能极为有效的靶向清除病毒诱导的衰老细胞

随后，小鼠体内试验更证实，Senolytics治疗帮助小鼠体内异常衰老细胞的数量直线下降，新冠造成的多项损伤指标被改善，部分患病小鼠如获新生，状态甚至和健康小鼠相差无几。并且，Senolytics未影响小鼠其他正常指标。

不过，对比几种Senolytics的安全性与疗效，研究更建议选择漆黄素或达沙替尼+槲皮素。

图注：Senolytics极大缓解了新冠的多项疾病特征

时光派点评

加速研发更安全有效的疫苗，建立全民屏障，仍旧是当下抗击疫情的重点工作。但随着大量科学研究揭示新冠与衰老的紧密关联，以及多项抗衰手段也能在阻击新冠上发挥奇效，这无疑是向大众传达了一种全新的治疗理念：对抗衰老=对抗新冠。

而本次研究在串起病毒诱导细胞衰老、衰老细胞推进疾病恶化的逻辑链之余，更是用多项对照试验结果展现了Senolytics的强大魅力，为这一疗法未来运用于临床再添实锤！抗衰老药物可能真的就是我们一直在寻找的、锁上“新冠魔盒”的最后一把“钥匙”。

—— TIMEPIE ——

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