Cell子刊｜一胖一瘦的双胞胎，揭示后天肥胖的关键指标

引言

肥胖症已经成为全球最主要的公共卫生负担之一，在过去三十年间，肥胖症的患病率在70个国家中几乎增加了一倍！为预防肥胖，医学界一直在探究哪些关键因素导致了肥胖。

先天遗传因素基本不可更改，而为了更准确地找到触发后天肥胖的关键指标，科学家们想到了巧妙的方法，寻找到“一胖一瘦”的孪生双胞胎进行研究。这些双胞胎的体重往往具有显著的差异，然而他们具有相同的遗传背景以及共同的早期生活经历和家庭环境。

爱思唯尔旗下Cell Report Medicine期刊近期发表了科学家对于49对体重指数（BMI）大相径庭的单卵双胞胎的研究案例（全文可前往“爱思唯尔科研医学服务”公众号同名推送中阅读）。

研究人员发现所有双胞胎在一些肥胖性指标中均呈现出不同，同卵双胞胎中体重较重的一方会出现以下现象（敲黑板，后天肥胖这些指标是重点）：

对胰岛素抵抗水平更高

血浆三酰甘油（TAG）的浓度更高

高密度脂蛋白（HDL）的水平更低

空腹葡萄糖水平略高于体重较轻的一方

而这些同卵双胞胎之间，体重迥异的双方的总胆固醇，低密度脂蛋白（LDL），C反应蛋白（CRP）和体力活动则没有观察到差异。

指标出现差异的原因

那是什么导致了孪生双胞胎之间体重和代谢的差异呢？脂肪组织和骨骼肌组织的代谢情况成为了研究人员的关注重点，他们进一步对每组研究对象的两类组织进行活检并进行分析，包括基因转录情况、蛋白质组学以及代谢分析。

研究人员发现，和双胞胎里的“瘦子”相比，“胖子”的两类组织中，能量代谢的主战场——线粒体以及营养感应途径的转录出现下调，而炎症相关通路则出现了明显上调，进一步引起脂肪组织功能障碍，导致异位脂质在肝脏和骨骼肌中堆积，最终引起各类代谢疾病以及后遗症。

但总体而言，相比起骨骼肌组织，多余体重主要体现在脂肪组织中。因此，脂肪肝、胰岛素抵抗和血脂异常主要与脂肪组织中的改变有关，而非与骨骼肌组织相关。

线粒体代谢的改变

以往的研究虽然也将肥胖与线粒体氧化调节的紊乱联系在一起，但更多地集中于骨骼肌组织的研究，承担重要氧化代谢功能的骨骼肌被认为是引起肥胖的关键。这可能是由于脂肪是低耗氧的组织，一般人们会直觉地认为在肥胖人群中，比起脂肪组织，承担更多功能的骨骼肌才会出现更明显的氧化代谢下调。

而恰恰相反，此研究发现“胖子”样本的脂肪组织和骨骼肌中的线粒体氧化途径都出现了转录下调，并且在脂肪组织中下调更为明显，其组织内线粒体的改变可能更早于骨骼肌组织。

线粒体代谢途径，除了广为人知的氧化代谢途径之外，线粒体也承担了其他重要责任，包括产生大分子的合成代谢前体，产生代谢副产物，例如活性氧（ROS）和脂质中间体，并利用代谢途径清除或再利用多余产物。这一线粒体的特殊功能，可能可以解释为何在脂肪组织和骨骼肌组织中同时出现了线粒体代谢以及炎症相关通路的改变。

一个假说是由于后天肥胖的人群中，组织有大量“活动不足”的线粒体，给新陈代谢带来压力，从而加速炎症的产生；第二个假说是脂肪组织中由线粒体控制的脂肪酸以及神经酰胺的代谢以及凋亡出现了异常。

营养感应通路的改变

研究中还有关于营养感应通路的重要发现，可能是后天肥胖形成的另一关键因素。研究人员发现双胞胎中“胖子”的丙酮酸水平较高，伴随着糖酵解过程中的果糖磷酸激酶（PFKM和PFKP）和LDHA蛋白水平升高。

这意味着，后天肥胖人群的骨骼肌出现了葡萄糖燃料分配的转变，从线粒体氧化转变为胞质糖酵解，同时即使在常氧条件下也更优先使用无氧糖酵解。

另一个有趣的发现是，双胞胎中的“胖子”基于α-酮戊二酸脱氢酶的三羧酸循环代谢产物升高，这意味着三羧酸循环可能出现了逆向适应的过程，帮助我们确定了在肥胖的早期阶段，高营养负荷的环境下，人体组织尝试着保持能量和代谢平衡。

基于以上的研究结果，研究人员猜想在后天肥胖的人群中，由于高营养负荷，脂肪组织和骨骼肌组织在分解和合成代谢过程中无法完全转化，进一步引起组织细胞炎症反应一类的紧急响应，而线粒体正是这一过程的关键传感器。

结语

即使是本身拥有得天独厚的“瘦子”基因，在高营养饮食以及全身多余脂肪组织增加的影响下，也会有后天肥胖的风险，更可能引起一系列的肥胖相关疾病。让我们再复习一次后天肥胖将产生改变的指标们：

对胰岛素抵抗水平更高

血浆三酰甘油（TAG）的浓度更高

高密度脂蛋白（HDL）的水平更低

空腹葡萄糖水平略升高

丙酮酸水平升高

果糖磷酸激酶（PFKM和PFKP）升高

LDHA蛋白水平升高

基于α-酮戊二酸脱氢酶的三羧酸循环代谢产物升高

管住嘴迈开腿，春天不努力，夏天徒伤悲，合理饮食配合适当的减脂不一定是为了保持苗条的身材，而是保持长期健康的关键。