线粒体可能是健康大脑的关键吗？
我是斜杠青年，一个热爱自然科学的“杂食性”学者！
一些研究人员怀疑，生活在我们细胞中的这些细菌祖先可能会导致广泛的神经和精神疾病。
早在最早的动物游过古代的冰河时期之前，就发生了生命史上最重要的遭遇之一。一种原始细菌被我们最古老的祖先吞没——一个单独的自由浮动细胞。两者融合在一起，形成了持续了十亿多年的互利关系，后者提供了一个安全舒适的家，前者成为能量发电厂，推动了维持生命所需的过程。
这是迄今为止关于细胞成分或细胞器（称为线粒体）如何出现的最佳假设。今天，数万亿的这些细菌后代生活在我们体内，产生ATP，这是维持我们细胞的分子能量来源。尽管线粒体不可分割地融入人体的机制中，但它也携带着细菌和过去的残留物，例如他们自己的DNA集。
这些特征使线粒体既是我们细胞的关键元素，也是潜在的问题来源。就像构成人类基因组的细胞核内的DNA一样，线粒体DNA可以存在突变。年龄、压力和其他因素可能会扰乱线粒体的许多功能。除此之外，线粒体损伤可以释放分子，由于这些分子与细菌的相似，我们的免疫系统可能会被误认为是外来入侵者，从而引发对我们自身细胞的有害炎症反应。
有一个器官似乎特别容易受到线粒体损伤：我们渴望力量的大脑。美国国家神经疾病和中风研究所（NINDS）研究神经退化的博士后研究员Andrew Moehlman表示：“细胞的能量要求越高，线粒体越高，线粒体健康就越重要——因此出错的可能性更大”。根据一些估计，每个神经元可以有多达200万个线粒体。
少数但越来越多的科学家现在将注意力转向线粒体对大脑健康的贡献。对人类和实验室动物的研究——尽管其中大部分仍然是初步的——表明，这些细胞器可能是几乎所有类型大脑疾病的关键，包括自闭症等神经发育状况、抑郁症和精神分裂症等精神疾病以及帕金森氏症等神经退行性疾病。对于研究大脑疾病的研究人员来说，它们甚至可能是一个持久谜团的核心：遗传倾向和环境影响如何相互作用，使人们面临患这些疾病的风险。
能量发电厂的问题
20世纪60年代，研究人员发现线粒体拥有一套独特的遗传物质。调查显示，线粒体DNA与细菌一样，形成一条圆形链，仅编码37个基因——仅占人类基因组中数万个基因的一小部分。
不久后，在20世纪70年代，耶鲁大学的一名博士生道格拉斯·华莱士对线粒体DNA产生了兴趣。华莱士推断，由于线粒体是身体能量的主要产生者，其DNA的突变会导致疾病。华莱士回忆说，直到1988年，他和他的同事才在线粒体DNA突变和人类疾病——莱伯的遗传性视神经病变（一种导致突然失明的疾病）之间建立了第一个联系，医学研究人员才开始认真对待这个问题。
此后，研究人员将数十种疾病与线粒体DNA和与线粒体功能相关的核DNA的改变联系起来——有趣的是，其中大多数要么是神经性质的，要么对大脑产生一些影响。华莱士现在是费城线粒体和表观基因组医学中心儿童医院的主任，他有一个简单的解释：尽管大脑只占人类体重的2%，但大脑消耗了大约身体能量的五分之一。正如美国大都会停电期间电压水平下降时，高能电器也会受到不成比例的影响一样，即使线粒体功能的微小降低也会对大脑产生很大影响。
华莱士对线粒体如何导致自闭症谱系障碍特别感兴趣。几个研究小组的研究表明，线粒体疾病是由细胞器缺陷引起的多种症状，在自闭症患者中（5%）比普通人群（约0.01%）更普遍。另外30%至50%的自闭症儿童表现出线粒体功能障碍的迹象，例如细胞呼吸产生的某些副产品水平异常，这是产生ATP的过程。
在一些自闭症患者中，科学家确定了线粒体DNA的遗传差异，或者已知影响线粒体功能的人类基因组中大约数千个基因中的一些基因的遗传差异。需要做更多的工作来确定这些基因变异是否真的导致或促成了自闭症，但最近一项针对小鼠的研究表明，可能存在联系。华莱士及其同事今年在PNAS上报告称，线粒体DNA的特定突变可能导致小鼠自闭症样特征，包括社交互动受损、紧张和强迫行为。
基因改变并不是线粒体导致自闭症的唯一途径。某些环境因素，如有毒污染物，与患病风险较高有关。美国亚利桑那州凤凰城儿童医院的儿科神经学家和自闭症研究员Richard Frye和他的同事发现，这些因素也可能扰乱自闭症患者的线粒体健康。在一项研究中，他们发现，自闭症儿童出生前暴露的空气污染量改变了他们的线粒体产生ATP的速度。在另一项研究中，研究人员发现，早期接触锌等营养金属和铅等有毒金属与晚年自闭症患者的细胞器功能如何之间存在相关性。这些发现共同表明，线粒体是自闭症与导致该病的环境影响之间缺失的环节。
Frye表示：“现在对这些做出任何坚定的结论还为时过早，但看起来许多自闭症儿童的线粒体确实被打乱了”。“环境暴露，特别是在早期，可能正在将线粒体编程为具有不同类型的呼吸生理学”。
研究人员还发现了精神分裂症和抑郁症患者的线粒体功能障碍的迹象，例如糖代谢以创造能量的方式受到干扰。此外，研究还表明，线粒体可能对许多精神疾病的风险因素很敏感：早期的心理压力。例如，在童年经历创伤事件的人似乎每个细胞有更多的线粒体基因组。布朗大学的生物精神病学研究员Teresa Daniels表示，线粒体DNA的上升——这可能表明新的线粒体的形成——可能是为了弥补细胞器的问题，她正在研究这个问题。Daniels是2020年《临床心理学年度评论》论文的合著者，该论文讨论了线粒体在精神疾病中的作用。
托莱多大学研究脑部疾病的医生兼科学家Robert McCullumsmith表示，尽管线粒体功能障碍出现在广泛的脑部疾病中，但目前还不清楚这些细胞器的缺陷是这些疾病的主要原因还是次要影响。“这有点像鸡和蛋问题”，然而，研究线粒体在这些疾病中的作用很重要，他认为有希望，也有证据表明，针对线粒体的治疗方法最终可能会使患者受益，即使他们无法治愈这些疾病。
当朋友成为敌人时
当线粒体受损或功能失调时，一个后果就是ATP减少，因此大脑正常运行的能量减少。但线粒体可能导致大脑疾病的另一种方式源于其祖先的过去。
作为细菌的后代，线粒体具有DNA和其他成分，当细胞受伤或压力时，可以释放，我们的免疫系统将它们误认为是外部威胁。2010年，哈佛大学的研究人员报告称，有严重身体伤害的人（如车祸造成的骨折或出血）的血液中，线粒体DNA迅速释放到血液中。这反过来又吸引了免疫细胞，并引发了模仿败血症的严重炎症反应——一种危及生命的疾病，免疫系统攻击身体自身的组织。
几年后，当时是耶鲁大学博士后菲利普·韦斯特和他的同事们表明，即使没有如此严重的伤害，DNA也可以从线粒体中泄漏并激活免疫系统——例如，当细胞器缺乏关键蛋白质时。
根据越来越多的研究，线粒体DNA释放引起的炎症可能会导致帕金森氏症、阿尔茨海默氏症和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病造成的损害。在不同的研究领域，科学家将这些疾病与炎症和无法正确清除有缺陷线粒体的细胞联系起来。线粒体引发的炎症可能是两者之间缺失的环节。
例如，与某些形式的遗传性帕金森病相关的两个基因（PINK1和PRKN）的突变导致受损线粒体被分解并从细胞中清除的过程中出现问题。2019年，由NINDS的Richard Youle领导的一个小组证明，在PINK1和PRKN突变的小鼠中，诱导线粒体损伤（通过彻底运动或改变线粒体DNA）激活炎症分子。这些动物还在大脑中失去了产生多巴胺的神经元，并出现了运动问题——这是帕金森病的标志。然而，当研究人员重复对设计为缺乏重要炎症分子的小鼠进行实验时，这些影响并没有发生。这些发现共同表明，在遗传上易患帕金森氏症的动物中，线粒体DNA的压力或故障都可能引发促进疾病的炎症。
Moehlman表示，尽管需要做更多的工作来确定人类是否发生同样的过程，但“有很多证据表明，未能保持健康的线粒体是导致帕金森症状发展的早期病理事件之一”。Moehlman与Youle在《细胞和发育生物学年度评论》中合著了2020年的一篇论文，讨论了线粒体问题如何导致神经退化。
随着越来越多的证据表明线粒体DNA泄漏是坏消息，一些研究人员正在将注意力转向原因。德克萨斯农工大学的免疫生物学家West表示，许多过程可能正在发挥作用。一种情况是，随着时间的推移，细胞器会弹出恒定的低水平的DNA——当遗传或环境因素加剧时，这种积累可能会达到疾病发生的阈值。
心理压力可能是这样一个因素。在2019年的一项研究中，哥伦比亚大学线粒体心理生物学家Martin Picard和他的同事报告说，在一项简短的公开演讲任务后，参与者被要求保护自己免受涉嫌的侵犯，血液中自由浮动的线粒体DNA水平上升，这表明线粒体已经驱逐了他们的遗传物质。
这种线粒体损伤和DNA释放可能导致炎症似乎起作用的人类疾病，即使在没有感染的情况下，如癌症、自身免疫性疾病和神经退行性疾病。
他和其他人还怀疑线粒体引起的炎症可能是衰老本身的关键驱动因素。在最近的一项研究中，West的团队证明，被设计为具有不稳定线粒体DNA的小鼠衰老得更快，出现头发和骨骼脱落等问题，并过早死亡。消除线粒体DNA激活的免疫系统元素逆转了这一过程，将动物的寿命延长了大约40天。（这些结果在bioRxiv上发布之前发布，但尚未经过同行评审）。如果未来的研究证明这一点，它将提供证据，证明至少在这些小鼠中，衰老部分是由线粒体损伤驱动的。
多用途线粒体
线粒体还有其他功能，有助于保持健康的大脑功能——或者在出错时引起问题。例如，线粒体有助于控制被称为活性氧的细胞代谢的潜在有毒副产品和皮质醇等应激激素的合成的平衡。线粒体也是高度动态的——通过信号分子和物理连接相互通信。它们不断经历裂变，当它们结合时，一个大线粒体分裂成两个较小的线粒体或融合。这些正在进行的相互作用也可能以研究人员才刚刚开始意识到的方式影响大脑功能和行为。
瑞士联邦理工学院的行为神经科学家Carmen Sandi和她的团队检查了高度焦虑行为的小鼠线粒体，例如不太愿意花时间在开放区域。他们发现，在这些动物中，与焦虑程度较低的动物相比，伏隔核神经元线粒体（参与处理奖励的大脑区域）不太擅长产生ATP。高焦虑动物还表现出较低水平的参与融合的酶——这使得线粒体能够结合和混合其内容物，以便在需要时相互支持。研究人员发现，提高这种蛋白质的水平不仅可以恢复线粒体功能，还可以减少焦虑行为。
像这样的发现让科学家有理由希望有一天他们能够开发针对这些细胞器的脑部疾病的治疗方法。例如，Frye最近开始了一项临床试验，以调查营养补充剂是否可以扭转他的团队在自闭症儿童中发现的线粒体异常。研究人员已经知道许多有助于增强线粒体功能的潜在治疗方法——从药物到行为干预，如锻炼。
测试此类干预措施需要时间。目前，科学家正忙于解开线粒体在大脑中的多种功能。这项工作大部分仍然是初步的，但来自各种学科的证据——包括神经科学、免疫学和心理学——让科学家们对未来感到兴奋。关于线粒体的新发现有很大的空间。
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