敲除这个基因，小鼠活不过1.5个月

你知道吗？敲除小鼠某个基因之后，小鼠就几乎不会产生尿酸了，它就是黄嘌呤氧化还原酶——XOR的编码基因。对痛风患者来说，是不是有点吸引力呢？

但是，敲除这个基因的小鼠，活不过一个半月。

我们来详细说一下这篇2004年发表在Circulation Research上的文章。

文章阐述了小鼠的黄嘌呤氧化还原酶是环氧合酶-2的内源性调节因子。环氧合酶-2简称COX-2；研究中发现，敲除了XOR基因的小鼠体内COX-2不足，会导致肾损伤甚至死亡。

这个学术期刊Circulation Research的影响因子在14分以上；文章的通讯作者是Toren Finkel，来自美国NIH，也就是国立卫生研究院的国家心肺血液研究所，后来成为了该所心血管科主任；文章的第一作者是大坪俊夫（Toshio Ohtsubo），名字看起来是个日本人，后来他到日本九州大学任职，这是一所在日本排名前十的国立综合大学。

文章中提到，在正常的啮齿类动物中，出生后一到两周是肾脏快速发育的时期，这个时期内COX-2蛋白的表达至关重要。XOR基因敲除小鼠的体内COX-2的表达降低了70%；

同时体内尿酸减少，进一步降低了肾脏COX-2的表达。虽然在刚出生时正常，但XOR基因敲除小鼠在10到14天后就不能正常发育了，而且大多数在第一个月内死亡。

2009年，在九州大学的大坪俊夫（Toshio Ohtsubo），以第一作者的身份，在学术期刊Hypertension上发表了一篇文章，阐述了XOR基因敲除小鼠肾脏脂质和嘌呤积累导致肾间质纤维化；Toren Finkel也在作者之列。Hypertension的影响因子是7.7分。

XOR基因的缺失，抑制了次黄嘌呤向黄嘌呤、以及黄嘌呤向尿酸的转化，导致血液和尿液中的次黄嘌呤和黄嘌呤浓度大幅升高，也导致了脂质和黄嘌呤在肾小管中的沉积。通过偏光显微镜能够观察到肾组织中存在50-100微米的晶体。同时，扩张的肾小管中存在大量棕色沉积物和晶体。

作者认为，这些变化促进了一个复杂的细胞环境的形成，沉积在肾小管中的物质会引起炎症，减少肾脏血流量，增加活性氧的产生。进而诱导间质纤维化，最终导致肾功能衰竭。

看到这里，大家应该能理解，我们对药物别嘌醇、非布司他、托匹司他的研究，更倾向于黄嘌呤的升高与沉积，对小鼠的影响。敲除XOR基因，就是绝对抑制黄嘌呤氧化还原酶的活性，可以理解为黄嘌呤氧化酶抑制剂药物在不间断地高抑制率起效。

黄嘌呤是医院尚不能检测的指标，如果它与肾脏损伤以及上述药物的毒副作用相关，那么对它的监控，重要性就体现出来了。

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