本文将讨论诺华生物医学研究所（NIBR）的小分子筛选平台的发展。

引言

尽管出现了替代方法，但基于平台的高通量筛选（HTS）在药物发现中仍然具有重要意义。文章讨论了制药公司如何从筛选大量的、未经整理的化合物集转向整理高质量和有针对性的化合物集。这一转变涉及到将化合物个体化到试管中，以便进行自动提取和重新格式化。迭代子集筛选已经成为一种常见的做法，允许验证、优化和减少筛选的化合物。先导化合物优化的成功依赖于药物发现团队的聪明才智，而不是先导化合物的绝对数量。NIBR利用基于小分子筛选平台和定制的化合物子集进行多样性驱动的子集筛选。化合物在平台内的分布对最终结果起着关键作用。

2015年，诺华生物医学研究所（NIBR）设计并实施了一个用于多样性驱动的子集筛选的筛选平台。该平台旨在促进具有优化特性的化合物子集的获取。化合物被分配为二维网格上的平台子集，根据基于属性的标准和不断增加的结构冗余进行排名。然而，人们发现，仅仅依靠传统的先导性标准会降低化学分子的命中率。为此，2019年开发了一个修订版的筛选平台。2019年的平台纳入了基于溶解度和渗透性的首选化合物的选择，而不是主要依赖先导性标准。除了结构上的多样性，NIBR的实验检测数据和推断的生物活性概况也被考虑在内，以界定整个化合物集的冗余度。这些修改的目的是为了提高化学分子的命中率并改善整个筛选过程。修改后的平台旨在为筛选提供更高质量的化合物子集，增加识别成功候选化合物的机会，以便进一步优化和开发。

平台的设计原则

NIBR的筛选平台的设计原则是基于该组织多样化的项目组合和药物发现中对命中率的需求而确定的。筛选平台旨在适应假设驱动和随机筛选方法。对于假设驱动的筛选，特定的化合物集是根据先前的知识选择的，并且可以很容易地从管状收集中生成。随机筛选的目的是发现新的化学物质，需要一个化学上多样化的平台，包括NIBR化合物集的 "暗化学物质（dark chemical matter）"。

一个理想的多样性驱动的筛选平台的关键标准是在一个最小的子集内解决所有可能的目标和作用机制，同时确保高质量的物质和样品特性。筛选台的设计旨在最大限度地提高生物多样性和优化化合物样品特性，以减少不必要的信息。认识到筛选平台的设计是随着时间的推移而发展的，NIBR决定每3-4年重新设计平台，纳入新的数据、化合物可用性的变化以及从使用中获得的经验教训。

重大改进

NIBR的化合物处理技术经历了重大改进，以便能够生产出设计好的筛选平台。在2015年之前，化合物管理设置涉及在384孔源板中溶解和电镀化合物（solubilizing and plating compounds），从而产生了一个多达120万个样本的筛选平台。然而，这种设置在多样性选择和板内化合物种类方面有局限性。

从2008年到2012年，NIBR的化合物管理小组进行了一项重大努力来重建他们的化合物物流能力。这包括为所有的化合物样品创建10mM的储备溶液，并实施自动化系统，将化合物从试管中提取并处理到微孔板中。这些改进使得第一版筛选平台得以在2015年生产。2019年，在进一步设计迭代的基础上，结合前一个筛选平台的学习和经验，创建了第二个版本的筛选平台。复合处理技术的进步，包括库存收集和自动化系统的建立，在促进NIBR生产所设计的筛选平台方面发挥了关键作用。

多样性网格

在NIBR建立筛选平台多样性网格涉及两个主要目标：最大化子集的多样性和优化化合物的特定物理化学性质。为了实现这些目标，我们开发了一个过程，涉及到基于生物活性和化学结构类别的化合物分层。多个相关指标被独立使用，通过聚类定义化合物类别。其目的是产生最小尺寸的子集，以确保每个类别的最小覆盖率。化合物的配对不相似性不是重点，因为它是由与推断生物活性无关的相似性范围驱动的。化合物属性的优化，如溶解度，是通过一个基于属性的多目标排名系统实现的。这个过程包括从每个类别中抽出排名最好的化合物，从而形成一个具有最佳特性和覆盖所有类别的子集。这个过程可以重复进行，直到所有的化合物都被选中，每个化合物都有相关的属性等级和选择回合。这些定义了一个二维坐标空间，它可以被划分为一个由化合物组成的网格，作为板块组被镀在一起。科学家们可以从这个网格中选择板组来进行试验。网格单元的大小是由实际考虑决定的，目的是为有用的筛选子集提供足够小的空间，但也要足够大，以便有效地采管和镀层。网格允许子集专注于最大的覆盖率或良好的特性。该过程与确切的分类方法无关，可容纳多种分类方案。

性质和排名

NIBR的新筛选平台目的是寻找可以作为工具化合物或药物化学项目的先导化合物。水溶性是用于注释筛选化合物的一个重要特性。低溶解度被标记为警告，而高溶解度被标记为肯定。据观察，由于测定条件和从DMSO溶液中的转移，化合物在高于其报告的溶解度的浓度下仍然可以作为先导化合物。然而，低溶解度的化合物不太可能被发现为先导化合物，并可能干扰测定的读数。细胞渗透性是观察细胞试验中细胞内效应的另一个关键要求。高通透性被标记为阳性，但低通透性没有被标记为警告。来自Caco-2、PAMPA和MDCK-LE等试验的实验数据，以及来自机器学习模型的预测，被用来评估渗透性。频繁先导化合物的问题也得到了解决，即在许多不相关的试验中出现活性的化合物。频繁出现的化合物可能来自于检测干扰、非特异性蛋白修饰或封存，或真正的多药理学。表现出过度多药性的化合物被标记为频繁先导化合物。合成过程中的杂质或化合物的不稳定性也被考虑在内。严重程度被分配给这些过滤器，导致化合物的排除或警告标志。附加的过滤器和规则被用来捕捉不利的结构特征，如排除某些分子类型。基于LC-MS数据的样品质量也被考虑在内，低纯度导致排除，中度纯度则是警告标志。化合物被分为三个属性类别：高溶解性和渗透性、中性属性和属性警告标志。每个类别都有一个优先排序。总的来说，筛选平台的设计是为了优先考虑具有有利特性的化合物，如高溶解性和渗透性，同时考虑可能影响筛选过程的潜在责任和警告标志。

参考资料：

Schuffenhauer, Ansgar et al. "Evolution Of Novartis' Small Molecule Screening Deck Design", <i>Journal of medicinal chemistry</i> 63.23 (2020): 14425-14447.

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