自噬研究指南|最”冷门”的自噬——微自噬系列介绍（三）

上期我们主要介绍了选择性微自噬，本期是微自噬最后一期，来简单讲讲微自噬的调控机制和研究进展。

微自噬的调控机制

目前对微自噬调节机制的研究主要集中在底物的识别和底物吞噬降解两方面。

底物的识别。泛素化是泛素-蛋白酶体系统和巨自噬系统中底物识别的先决条件[1]，目前有研究表明泛素化也是几种微自噬的上游信号。比如微线粒体自噬（图1）中，PINK1（pten诱导激酶1）和PRKN（泛素蛋白连接酶）参与了线粒体源性囊泡（MDV）的形成，PRKN功能缺失后无法诱导MDV的形成[2]。此外，在MVB（多泡体）形成过程中，泛素化对于ESCRT系统识别底物是不可或缺的。

Atg8家族蛋白（包括最常用的自噬标志物LC3）对微自噬底物识别和选择也有重要作用，有研究显示内质网自噬、微蛋白自噬等需要LC3或其他Atg8家族蛋白偶联（这一过程称为“Atg8乙酰化”或“LC3乙酰化”），有助于将特定的蛋白质和细胞器递送到溶酶体内[3]。

图1 MDC介导的微线粒体自噬[4]

底物的吞噬和降解。微自噬中，溶酶体一般通过内陷来捕获需要降解的物质，ESCRT系统对于溶酶体内陷和腔内囊泡的形成至关重要。溶酶体吞噬目标物质将其降解，这一过程依赖于V-ATP酶调控的酸化和核转录因子EB（TFEB）介导的溶酶体的产生，TFEB上调促进微自噬的发生[5]，还有研究报道“Atg8乙酰化”在TFEB活性的调节中起积极作用[6]。

微自噬在疾病中的作用

微自噬具有多种生物学功能，包括蛋白质质量控制、细胞器重塑、神经元中的突触传递和胚胎发生等。目前，人们对微自噬的研究主要集中于两种与衰老相关的疾病，神经退行性疾病和癌症。

神经退行性疾病。功能失调的微自噬与多种神经退行性疾病有关，如阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症等，这些疾病的相关蛋白包含一个KFERQ样基序，如α-突触核蛋白、淀粉样β前体蛋白（APP）和TAR DNA结合蛋白43（TDP43）等。超过50%的含有KFERQ样基序的突触蛋白是内吞体微自噬（eMI）的潜在底物，这表明微自噬在轴突稳态中发挥着重要作用。在不同的神经退行性疾病中已经报道了微自噬相关基因的各种突变。

有研究报道，VPS4（编码ESCRT-III分解的关键酶）的突变导致多系统疾病，包括神经发育异常，表现为小脑发育不全和白内障、智力障碍、先天性小头畸形、肌张力障碍和红细胞生成异常性贫血，以及生长迟缓[7]。VPS4显性负形式的过表达导致淀粉样蛋白-β积累和MAPT磷酸化，这是阿尔茨海默病的两个早期特征[8]。这些研究结果表明，微自噬缺陷可能是阿尔茨海默病的一个危险因素。

癌症。自噬和肿瘤之间有着复杂的互作关系，随着研究的深入，人们也发现了微自噬与癌症之间的密切关联。RN/ DNautophagy（微细胞核自噬的一种）自噬受体SIDT2是肿瘤抑制因子p53的转录靶点，敲除SIDT2的小鼠患肺腺癌和肠癌的可能性降低[9]。WNT信号通路也可诱导微蛋白自噬，同时微自噬也会激活WNT信号通路，而这一通路也参与了癌细胞的发生发展。经典WNT通路在人类癌细胞中的激活促进巨胞饮作用，巨胞饮作用是一种将细胞外液吸收到细胞内的内吞作用，细胞外内容物被运至MVB，最终被溶酶体降解，这一过程有助于满足癌细胞日益增长的营养需求[10]。线粒体稳态失调也与肿瘤的发生有关[11]，微线粒体自噬是修复或消除不健康线粒体的重要机制，因此共同靶向巨线粒体自噬和微线粒体自噬可能是一种有效的癌症治疗新策略。

有关微自噬和疾病之间的联系的研究越来越多，从微自噬的分子机制入手将有可能为相关疾病的预防和治疗提供新的思路。

微自噬系列到这里就结束啦，下期开始将对大自噬相关内容进行详细介绍，感兴趣的小伙伴可以留意一下哦~

参考文献

[1]Shaid, S., Br&ts, C H., Serve, H., & Dikic, I.. （2012）. Ubiquitination and selective autophagy. Cell death and differentiation, 20（1）.

[2]McLelland, Gian-Luca., Soubannier, Vincent., Chen, Carol X., McBride, Heidi M., Fon, Edward A.. Parkin and PINK1 function in a vesicular trafficking pathway regulating mitochondrial quality control. The EMBO journal, 2014, 33（4）.

[3]Kumar, Suresh., Kumar, Suresh., Jia, Jingyue., Jia, Jingyue., Deretic, Vojo.. Atg8ylation as a general membrane stress and remodeling response. Cell stress, 2021, 5（9）.

[4]Wang, Liming., Klionsky, Daniel J., Shen, Han-Ming., Shen, Han-Ming.. The emerging mechanisms and functions of microautophagy. Nature reviews. Molecular cell biology, 2022, .

[5]De Falco, Francesca., Restucci, Brunella., Urraro, Chiara., Roperto, Sante.. Microautophagy upregulation in cutaneous lymph nodes of dogs naturally infected by Leishmania infantum. Parasitology research, 2020, 119（7）:2245-2255.

[6]Kumar, Suresh., Kumar, Suresh., Jain, Ashish., Jain, Ashish., Choi, Seong Won.. Mammalian Atg8 proteins and the autophagy factor IRGM control mTOR and TFEB at a regulatory node critical for responses to pathogens. Nature cell biology, 2020, 22（8）:973-985.

[7]Rodger, Catherine., Flex, Elisabetta., Allison, Rachel J., Sanchis-Juan, Alba., Hasenahuer, Marcia A.. De Novo VPS4A Mutations Cause Multisystem Disease with Abnormal Neurodevelopment. American journal of human genetics, 2020, 107（6）:1129-1148.

[8]Willén, Katarina., Edgar, James R., Edgar, James R., Hasegawa, Takafumi., Tanaka, Nobuyuki..  Aβ accumulation causes MVB enlargement and is modelled by dominant negative VPS4A. Molecular neurodegeneration, 2017, 12（1）:61.

[9]Nguyen, Tan A., Bieging-Rolett, Kathryn T., Putoczki, Tracy L., Wicks, Ian P., Attardi, Laura D.. SIDT2 RNA Transporter Promotes Lung and Gastrointestinal Tumor Development. iScience, 2019, 20:14-24.

[10]Tejeda-Muñoz, Nydia., Tejeda-Muñoz, Nydia., Albrecht, Lauren V., Albrecht, Lauren V., Bui, Maggie H.. Wnt canonical pathway activates macropinocytosis and lysosomal degradation of extracellular proteins. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2019, 116（21）:10402-10411.

[11]Zong, Wei-Xing., Rabinowitz, Joshua D., White, Eileen.. Mitochondria and Cancer. Molecular cell, 2016, 61（5）:667-676.