【论文阅读】20220719药物吸收转运机制相关
悬空七少 Caesar
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摄入转运体负责将内外源性底物摄取到靶点处，主要包括L型氨基酸转运体（L-type amino transporter,LAT）、寡肽转运体（peptide transporters,PEPTs）、钠依赖性持续性主动转运体（sodium dependent secondary active transporters,SGLTs）、钠非依赖性易化扩散转运体（sodiumindependent facilitated diffusion transporters,GLUTs）、有机阳离子转运体（organic anion transporters,OCTs）和有机阴离子转运体（organic cation transporters,OATs）等。而外排型转运体主要是多药耐药相关蛋白（multidrug resistance associated proteins,MRPs）、乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein,BCRP）、胆酸盐外排泵（bile salt export pump,BSEP）、多药及毒性化合物外排转运蛋白（mammal multidrug and toxin extrusion proteins,MATEs）和P糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）等[7]。P-gp在体内多种器官中均表达，是广泛研究的转运蛋白之一，其转运的底物大多数为亲脂性物质，在肠道上皮细胞、血脑屏障、血眼屏障和肾脏近曲小管等处均有分布，临床上P-gp在限制药物进入中枢神经系统（central nervous system,CNS）方面发挥重要的作用[8]。
2 转运体对药物吸收、分布和排泄的影响
2.1 转运体对药物吸收的影响药物的吸收是指自体外或给药部位经过细胞组成的屏障膜进入血液循环的过程。大多数脂溶性低和相对分子质量小的药物采用单纯扩散的形式，而脂溶性低、相对分子质量较大和内部存在极性的药物则需要借助转运体[9]。转运体介导的药物吸收主要利用肠道转运体介导的转运机制跨过细胞膜进行有效吸收，此过程通常决定了口服药物的生物利用度，在肠道黏膜上有很多药物转运体表达，如PEPT1、GLUTs、单羧酸转运体（monocarboxylate transporter,MCT）、OCTs、P-gp和MRPs等。P-gp属于外排型转运体，在人类消化道不同位置分布水平不同，在肠道中P-gp可用于药物解毒，防止外源性物质及有害代谢物经肠道吸收进入机体[10]。强心苷类药物地高辛，因其剂量使用安全范围较窄，即使血浆中地高辛水平的微小变化也可能导致临床上明显的毒性，从而影响多器官系统[11]。地高辛是P-gp的底物，P-gp将其外排至肠腔，抑制地高辛在小肠处的吸收而降低血药浓度。由于地高辛治疗窗狭窄，因此在联合应用P-gp抑制剂时应时刻检测血药浓度以防止地高辛中毒[12]。
期刊 2021 吉林大学学报(医学版) 转运体介导的药物相互作用及其与肾脏转运体关系的研究进展
作者在葛根素的肠吸收研究中发现地高辛及维拉帕米可以增加葛根素的肠黏膜透过性,且当两者药物浓度增大到一定程度时葛根素的肠黏膜透药量不再增加,因此推测葛根素的肠吸收过程中存在主动转运机制,且受到地高辛及维拉帕米的抑制,而后两者是P-gp抑制剂,推测吸收过程中葛根素受到P-gp的外排作用。除地高辛、他利洛尔、利福平、维拉帕米等典型P-gp底物药物间的相互作用外,动物实验证明环孢菌素A可以显著提高紫杉醇自微乳化给药系统的口服生物利用度[18]。脱氧胆酸钠及葵酸钠都能够通过抑制P-gp而提高抗癌药表柔比星的吸收[19]。表面活性剂TPGS(tocopheryl polyethy-lene glycol 1000 succinate)可以提高非索非那定的家犬体内生物利用度,同时还能够增加抗癌药阿霉素、紫杉醇、长春碱的吸收,这都是通过抑制P-gp的外排分泌实现的[20]。这些都为临床用药和药物制剂的设计提供了有价值的信息,如在临床用药中不能忽视P-gp底物药物间或药物与抑制剂诱导剂间的相互作用,以防止多药合用的副作用或提高治疗药物的浓度;在制剂设计中可以使用TPGS等抑制剂型药物辅料以提高P-gp底物药物的吸收。在前体药物设计中,为了提高亲水性药物的吸收,通常将其合成为亲脂性强的前体药物。由于亲脂性是P-gp底物的分子结构特征之一,因此设计成亲脂性强的前体药物有可能是P-gp底物,这样反而不能达到设计目的。
这一点必须要在药物前期合理设计中考虑到,例如强效纤维蛋白原受体拮抗剂L-767679,其经胃肠道吸收差,将其修饰成相对亲脂性更强的前体药物L-775318后仍表现出较差的小肠吸收,因为L-775318被证明是P-gp的底物[21]。多药耐药相关蛋白MRP可以介导许多有机阴离子的吸收[10],也是癌细胞多药耐药性的一个因素。其中MRP2与药物转运的关系最为密切,能转运谷胱甘肽结合物、硫酸结合物、葡萄糖醛酸结合物和许多非共轭结合的有机阴离子。 收起
期刊 2007 沈阳药科大学学报 口服药物吸收中的生物药剂学性质
尽管II相代谢酶在MDCK细胞上的表达量较少(远远不及肠道和肝脏组织II相代谢酶表达量),但仍有相当量的α-倒捻子素硫酸化和葡萄糖醛酸化,提示α-倒捻子素采用口服给药的方式可能有显著得首过效应。另外,油酸能够促进胆汁的分泌,进而形成乳糜微滴,因此本实验通过加入牛黄胆酸钠/油酸钠来模拟体内的膳食环境,结果表明,在膳食条件下药物的吸收量显著性提高,为非膳食条件下的3.5倍,提示膳食尤其是含脂类比较高的食物可以促进药物跨膜转运。同时在细胞两侧分别加维拉帕米(P-gp抑制剂),结果表明,其对α-倒捻子素吸收无影响,提示α-倒捻子素并非P-gp底物。MDCK细胞模拟胃肠道吸收结果预示α-倒捻子素具有生物利用度低及II相代谢明显等特点。α-倒捻子素在MDCK细胞模型中的跨膜转运机制@陶蓉$浙江医院药剂科!杭州310013目的:建立α-倒捻子素在培养液中高效液相色谱专属分析方法,采用MDCK细胞结合Millicell系统建立MDCK细胞模型,考察α-倒捻子素的跨膜转运过程。方法:采用HPLC-UV法,厚朴酚为内标,色谱柱RP zobax SB-C18(150 mm×4.60 mm,5μm),波长312 nm,甲醇和水梯度洗脱;不同时间点采集顶侧、细胞层及基底侧样本,考察其在膜两侧及细胞层的分布;采用维拉帕米及β-葡醛酸苷酶处理分别考察P-糖蛋白(p-gp)抑制剂和II相代谢酶对药物吸收的影响。结果:该方法在0.08~10.00μg·m L-1范围内线性良好;给药6 h后,顶侧、细胞层及基底侧的药物分别占总药量的(78.2±4.5)%,(19.6±4.2)%和(2.2±1.3)%,顶侧和基底侧药物II相代谢明显,而细胞内药物代谢相对较少且药物结合紧密,给药3 h后细胞摄取达峰值;维拉帕米对α-倒捻子素吸收无影响。结论:预测α-倒捻子素具有口服生物利用度低及II相代谢明显等特点。 收起
期刊 2015 中国新药杂志 α-倒捻子素在MDCK细胞模型中的跨膜转运机制
