写在前面

    怎么说呢，这个系列就是把自己的homework拿出来晒一晒，也就是图一乐丢人现眼一下，因为本人能力和知识范围有限，难免会有错误，请谅解一下，也就是仅供参考。引文都有标注，如果有侵权的可以联系我。欢迎各位大佬多交流，提问题、指错误。要是能关注一波那就更好了！

关于“β淀粉样蛋白沉积”假说的思考

——A molecular view of human amyloid-b folds阅读心得

1 阿尔茨海默症

阿尔茨海默症是一种具有年龄相关性的神经退行性疾病。1906年，德国病理学家艾洛斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）在解剖了一名痴呆症患者的大脑后，观察到了脑中的斑块与其他蛋白沉积,首次描述了这种神经退行性疾病的病理特征，后来人们以他的名字将此病命名为Alzheimer'sdisease（AD）。阿尔茨海默症主要临床特征包括进行性记忆减退、认知功能障碍、行为障碍及日常生活能力下降等。[1-3]

1.1  AD的发病原因
  AD的主要发病原因尚在研究阶段，目前为止，认为AD可能是脑变性疾病，主要由于环境、遗传、社会等多种因素引起，主要损伤神经系统，导致患者智力和思想模糊等，这一疾病的引发因素可以达到30多种，其中包括头部外伤、教育水平低、病毒感染、遗传、甲状腺疾病等等。[1]

1.2  AD的发病机制

引起AD的发病机制非常复杂，到目前为止对于AD具体的发病机制还不是很明确,主要有以下假说:①β淀粉样蛋白异常沉积②tau蛋白过度磷酸化③氧化应激④炎症反应。而其中“β淀粉样蛋白沉积”假说是最主流，投入研究经费最多的假说。[2]

2 “β淀粉样蛋白沉积”假说

1984年，科学家们发现AD患者脑子斑块的主要组成部分是β淀粉样蛋白。1991年，人们找到了家族性阿尔茨海默病的一些突变基因，发现它们编码了β淀粉样蛋白的前体。这些零散的证据拼凑在一起，暗示β淀粉样蛋白的沉积可能诱发了一系列反应，损害了神经元的功能，从而导致了阿尔茨海默病的痴呆症状。因此阻止β淀粉样蛋白的沉积，便成了当时最为合理的治疗策略。[3]

2.1 β淀粉样蛋白

β-淀粉样蛋白（amyloidβ-protein，Aβ）是机体的正常代谢产物，由β淀粉样蛋白前体蛋白（β-amyloid precursorprotein，APP）水解得来，正常情况Aβ的产生和降解处于平衡状态，当APP水解由于异常原因导致其代谢异常时，Aβ会产生更多和（或）降解量减少导致其出现大量沉积。Aβ的异常沉积对神经元的毒性作用在AD发病中有重要影响。[3]

多数Aβ肽的长度为40个残基(Aβ*40)，也有一小部分为42个残基(Aβ*42)。由于Aβ*42多出的两个氨基酸导致错误折叠并聚集的可能性更大，所以一般认为Aβ*42的有更强的神经毒性，AD的主要致病因子是Aβ蛋白的可溶性寡聚体，其寡聚体逐渐聚合形成原纤维，并逐渐成熟最终沉积形成斑块。（Fig1）[4]本文中阐述了Aβ的三种原纤维结构——I型、Ib型和II型，其中Ib型是I型原纤维的二聚体。（Fig2）[5]

2.2  Aβ寡聚物之一—Aβ*56

2006年，Nature杂志发表了《A specific amyloid-beta protein assembly in the brain impairs memory》，其第一作者Sylvain Lesné 与其余团队成员在Ashe教授课题组的小鼠模型中发现了一种之前未知的β淀粉样蛋白亚型，并称其为Aβ*56。论文中，作者们将Aβ*56分离了出来，并注射到了年轻大鼠的体内，很快，这些动物的记忆能力出现了严重缺陷。[6]在其官网上，Ashe教授也将Aβ-56称为“在阿尔茨海默研究中，首个从大脑组织中发现，且能导致记忆衰退的物质”。这也是之前所公认的“β淀粉样蛋白沉积”假说的奠基之作。[3]

但长期以来，都没有明确的证据表明Aβ*56存在，不少学者对其纯化研究过程产生质疑，直到2022年7月22日，Science发布了一篇名为《BLOT ON AFIELD?》的调查报告，表明此篇文章中至少有12或15张图片经过了修改，于此才使Aβ*56的存在之谜终于尘埃落定。[3]

3 思考

3.1 基于A molecular view of human amyloid-b folds的思考

该篇评论中提到，原论文作者利用冷冻电镜观察到的Aβ原纤维在“ex vivo”和“in vitro”中会产生形态不一致的情况，结合β-淀粉样蛋白沉积更耐受蛋白酶水解的现象，表明其原纤维结构可能是斑块沉积的原因之一，这提醒着我们在进行生物学实验时，不能轻视生物体内环境的影响，就算在体外模拟适宜条件进行实验，结果也不一定会与体内实验一致，而导致这些不同结果与现象的环境因素可能，我们要善于发现、分析实验中出现的细微差别，这可能会成为解决问题的关键所在。

3.2 关于“Aβ*56造假风波”的思考

Aβ*56的背后，是一场为期16年的学术造假，它使得无数研究基金空逝，打了水漂，对缓解淀粉样变性的的治疗策略和研发的药物大多数失效，包括该篇评述中提到的药物分解淀粉样斑块的展望，其也让无数深受AD困扰的家庭感到失望与沮丧。虽然Aβ*56的造假还不至于对“β淀粉样蛋白沉积”假说的根基造成动摇，因为其只不过是Aβ的其中一种寡聚物，且也并不是研究数量最多的一种，但其造假风波却会对β淀粉样蛋白沉积”假说的公信度产生极大影响，或许会因此耽误拖慢了对AD发病机制的研究进程。

这场风波闹剧时刻提醒着我们要严守学术道德，保持诚实守信的科研态度，不应该为了名利而背弃自己的科研精神和底线。科研影响的不仅是科研工作者自己，每一项科学研究都是与人类自身的发展相挂钩的，只有时刻谨记科学研究的责任和精神，时刻遵守学术道德，严守学术底线，才能成为一名优秀的科研工作者。

参考文献：

[1]宋昕,洪羽蓉,胡秋莹.阿尔兹海默病发病原因及机制的研究进展[J].临床和实验医学杂志,2015,14(10):871-873.

[2]张贺奡,庆宏.阿尔茨海默症发病机制及治疗方法研究进展[J].科技导报,2017,35(10):52-63.

[3]]https://www.zhihu.com/question/544750364

[4]Chen, Gf., Xu, Th., Yan, Y. et al. Amyloid beta: structure, biology and structure-based therapeutic development. Acta Pharmacol Sin 38, 1205–1235 (2017).

[5]Willem M, Fändrich M. A molecular view of human amyloid-β folds. Science. 2022 Jan 14;375(6577):147-148. doi: 10.1126/science.abn5428. Epub 2022 Jan 13. PMID: 35025652.

[6]Lesné S, Koh MT, Kotilinek L, Kayed R, Glabe CG, Yang A, Gallagher M, Ashe KH. A specific amyloid-beta protein assembly in the brain impairs memory. Nature. 2006 Mar 16;440(7082):352-7. doi: 10.1038/nature04533. PMID: 16541076.