抗衰干预“王炸”预定！四大手段强强联合，誓将寿命上限翻倍！
编者按
本文编译自Lifespan网站对“长寿逃逸速度”假说倡导者Aubrey de Grey的采访。现年60岁的Aubrey de Grey博士是长寿领域的传奇人物，2004年首次正式提出“长寿逃逸速度”这一概念：衰老是体内损伤积累导致，只要修复损伤就能够延长寿命。当修复速度超过损伤生成速度时，就达到了长寿逃逸速度，我们便可永生。在去年的都柏林长寿峰会上，de Grey博士宣布创建长寿逃逸速度基金会(LEVF)。
在本次采访中，他将详细阐述LEVF基金会资助的首个重大研究项目：健康小鼠回春计划（Robust Mouse Rejuvenation，RMR）。该计划旨在使用联合疗法将老年小鼠的平均寿命和最大寿命延长至少12个月。第一阶段的研究将尝试四种疗法：雷帕霉素、衰老细胞清除药物、造血干细胞移植和诱导端粒酶表达。
原文链接：
https://www.lifespan.io/news/aubrey-de-grey-on-levf-and-robust-mouse-rejuvenation/
Q
能为我们介绍一下RMR实验的具体情况吗？
A
首先，我们选择的实验对象是天生健康且长寿的小鼠品系（C57Bl/6），其平均寿命至少为30个月。其次，干预的起始时间较晚，从18个月大开始进行干预。我们的目标有两个，一是将该品系小鼠的平均寿命增加1年（从30个月提升至42个月），二是将其最大寿命也增加1年。值得指出的是，最大寿命不是最后一只幸存小鼠的寿命，而是最后10% 的平均寿命。
我认为第二个目标很重要，因为目前的许多干预措施可以延长平均寿命，但不能延长最大寿命。包括我在内的大多数人对这种结果的解释是，干预能对抗部分衰老机制，但无法对抗所有衰老机制，那些没有被干预到的机制仍在有增无减。
Q
所以您选择“多管齐下”，使用联合疗法进行干预？
A
是的。我们认为，那些“修复损伤而不是仅仅减缓损伤产生”的回春疗法，本质上更偏向于它们对不同类型损伤的整体作用。我们认为，多种干预措施的巧妙联用，抗衰效果或许可以叠加，但又并非简单叠加，而是一种“整体大于部分之和”的效果。
这是因为身体的损伤修复存在连锁反应。换句话说，修复一种特定类型的损伤可能会对其余的身体机能（如新陈代谢）产生有益影响，并以某种方式减缓其他损伤的生成。
Q
第一阶段实验包括哪几种干预措施？
A
首先是雷帕霉素，一种免疫抑制剂，临床上多用来防止移植手术后的器官排异。在抗衰临床前研究中，雷帕霉素表现亮眼。
第二种干预措施是新开发的“共轭”形式的Navitoclax。Navitoclax是一种口服活性抗癌药，在动物研究中被发现可诱导衰老细胞凋亡，但不会诱导非衰老细胞凋亡。[1]
第三种是小鼠端粒酶逆转录酶（mTERT）。虽然我们认识到，端粒酶基因疗法在短期内可能对人类既不实用也不特别有益，但它已被证明可以在不增加癌症发病率的情况下显着延长自然衰老小鼠的寿命，同时还在健康寿命维度上改善了许多指标。[2]
最后，还有造血干细胞移植（HSCT）。干细胞再生能力下降会导致与年龄相关的发病率和功能性组织衰退。大量研究表明干细胞移植在小鼠组织中具有恢复活力的作用，并且一些研究还显示出延长寿命的作用。[3]
Q
您选择这四种干预措施的理由是什么？
A
首先，雷帕霉素是一种卡路里限制模拟物，可能是目前最有效的模拟物。至于其他三种干预的入选理由，主要有两点。一是已经有其他人的研究表明，长寿小鼠品系的平均寿命和最大寿命在晚年开始时有所增加。总地来说，我们正在借鉴和复制他人多年来使用的方法。另一个重要标准是，据我们所知，干预措施应该针对不同类型的损伤，因为一种类型的损伤会对其他类型的损伤产生连锁反应。
Q
为什么会从小鼠生命晚期开始实验？
A
首先，从小鼠中年之后开始研究意味着整个实验花费的时间会更短一些，大约两年而非四年。其次，我们的主要目的是通过回春疗法来消除损伤，而不仅仅是减缓新损伤的产生，从生存曲线的分化能更直观和快速地看到四种干预措施的治疗效果。此外，我们计划频繁地（接近于实时）发布中期数据，每周一次或每两周一次。
Q
饮食限制会成为干预措施之一吗？
A
暂时不会。我相信雷帕霉素能产生的数据已经足够强大，而无论选择雷帕霉素还是饮食限制，结果都差不多。而且，将雷帕霉素放入小鼠食物中比对小鼠进行饮食限制更便捷、更直接，操作性上略胜一筹。
Q
这一实验主要测量哪些指标？
A
除了寿命长短之外，健康寿命也是我们关注的方向。我们会测量敏捷性、视力、外貌（包括脱发和脊柱后凸）等公认的生理年龄测量指标。
此外，我们将在研究期间的不同时期诱导小鼠死亡，并记录它们死亡时的身体指标。此外，我们也会观察在实验过程中自然死亡的小鼠，并弄清楚它们的死因。
Q
这一实验在设计上是否有什么创新性？
A
最大的创新点在于，我们不是按照特定的时间节点或小鼠年龄节点来，而是观察每个群体的生存曲线。比如说，当20%的小鼠自然死亡时，我们会诱导一些小鼠死亡，然后观察二者死亡时身体各个指标的差异。这样能在观察不同干预措施（或联用组合）的效果时，最大程度地排除指标与寿命的相关性。
图注：根据特定群体的生存曲线而非实际年龄来诱导小鼠死亡
Q
假设您实现了小鼠寿命延长30-40%的目标，如何能将这一结果迁移到人类？
A
我们很想确定能迁移到人类身上的疗法，也会预测损伤修复疗法（即回春疗法）会比我称之为“扰乱新陈代谢”的疗法更直接、更有效地实现跨物种转化。因为不同物种之间的损伤相似度更高，至少在哺乳动物中是如此，而新陈代谢却有很多差异。
Q
您会对实验结果进行预测吗？哪些干预措施或组合更有可能成功？
A
没预测。因为我对第一个实验并没有很高的期望。它的作用更像一个杠杆，撬动后续的其他研究。我的目标是，每年不止一次地进行后续轮次研究（也许每九个月左右一次），每轮投入约三百万美元资金。目前我们整合了来自不同社群和文献的大量信息，也做了不少下一轮尝试的事项清单。
Q
当今衰老科学领域最有前途的方向是什么？举例来说，我想听听您对细胞重编程的看法。
A
部分重编程是资本选择的大热门方向。Altos、Retro、New Limit等公司都选择加入这一赛道。目前我的看法是，无论通过编码mRNA或通过调控诱导型启动子或其他手段，纯靠调节山中因子的数量和在体内的停留时间或许可以弥补完全重编程的副作用，阻止小鼠或人类患上畸胎瘤。
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但由于随着我们逐渐衰老，体内的细胞已经自发地积累了癌变所需的大部分突变，所以我认为细胞重编程不能阻止我们患上普通癌症。
至于最有前途的研究方向，无需赘述，损伤修复已成为抗衰老领域的主流思想，它至少是最有前途的方向之一。
此外，我十分看好人体冷冻学的发展，也向人体冷冻领域的几家初创公司投入了大量资金。因为我相信，通过回春疗法挽救生命总有成功和失败；我们更有责任去尽可能多地利用其他途径来挽救那些回春疗法无法挽救的人。
时光派点评
谈及开展RMR计划的初衷，Grey博士表示，一是科学意义：为抗衰老疗法发展提供有价值的信息，让人类健康地延长寿命。二是社会意义：我们要证明一个概念的正确性，即“衰老”这件事比人们所认为的更具有可塑性。
这两点无疑与时光派的发展理念不谋而合。未来，我们期待看到更多类似RMR计划的延寿干预实验，并尽早筛选到可迁移且行之有效的措施为人类谋福祉。
—— TIMEPIE ——
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参考文献
[1]Robbins, P. D., & Kirkland, J. L. (2016). Identification of a novel senolytic agent, navitoclax, targeting the Bcl-2 family of anti-apoptotic factors. Aging cell, 15(3), 428–435. https://doi.org/10.1111/acel.12445
[2]F., & Blasco, M. A. (2012). Telomerase gene therapy in adult and old mice delays aging and increases longevity without increasing cancer. EMBO molecular medicine, 4(8), 691–704. https://doi.org/10.1002/emmm.201200245
[3]Hornsby, P. J., Clark, R. A., & Li, S. (2020). Mobilization-based transplantation of young-donor hematopoietic stem cells extends lifespan in mice. Aging cell, 19(3), e13110. https://doi.org/10.1111/acel.13110
