O药生物类似药开展III期、K药、Y药仿制加速，汇总国内企业

处于技术前沿的生物制药领域的竞逐是惨烈的。首先是药物的研发极其消耗时间和金钱。其次，失败率很高。最后，上市以后的商业化运作也决定了一个药品的生命周期。近几年整个医药领域会迎来新的竞争格局，肿瘤免疫治疗逐步趋于缓慢理性的状态。其次，随着O药、K药将在2028年失去美国市场的独占权，相信随着专利期进入到10年以内，国产仿制的速度必然就加快了，进一步促进整体免疫检查点抑制剂市场竞争加剧。

纳武利尤单抗生物类似药

2023年8月10日，绿叶制药旗下的山东博安生物技术有限公司的纳武利尤单抗注射液（LY01015）迎来了重磅消息，公布了一项随机、双盲、多中心III期临床试验（登记号：CTR20232393），旨在评估LY01015与Opdivo（欧狄沃，纳武利尤单抗，O药）分别联合氟尿嘧啶和顺铂用于治疗晚期或转移性食管鳞癌患者的有效性和安全性。

LPI是中山大学肿瘤防治中心的徐瑞华院长。该研究拟在国内纳入510例患者，主要终点是16周客观缓解率（ORR）；次要终点包括24周ORR、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、16周与24周PFS率、总生存期（OS），以及安全性和免疫原性等。

LY01015为首个按照治疗用生物制品3.3类注册分类申报的OPDIVO（欧狄沃）的生物类似药。既往对于这个产品还是有印象的。2021年的时候曾经追踪过生物类似药的研发进度，彼时还不清楚，生物类似药也需要与原研产品进行头对头III期临床研究对比方能上市。询问了下朋友，齐鲁制药的贝伐珠单抗生物类似药，也是做了III期等效研究才上市的。这一点也是对原研产品的一种保护。

进一步查询生物类似药研发巨擘的复宏汉霖，管线中的几款已上市生物类似药，也都是经过了III期研究上市。

因此，生物类似药的研发，并不是一帆风顺，也有一定的挑战性。在此基础上，为了实现快速上市获利，或差异化竞争，也有企业开始布局技术改造的差异化品种。值得一提的就是彼时声音很大，此刻声音较小的和铂医药的CTLA-4抑制剂。

CTLA-4抑制剂

2021年2月26日，和铂医药发布公告， 国家药品监督管理局批准其公司HBM4003（新一代抗CTLA-4抗体）用于治疗鳞状非小细胞肺癌与实体瘤联合临床试验的IND申请。 采用的试验方案是联合君实生物的特瑞普利单抗或化疗，治疗晚期NSCLC及其他实体瘤患者。

最新的数据在2023年ASCO大会上有公布

23ASCO丨和铂CTLA-4单抗联合特瑞普利单抗治疗HCC

2023年3月20日，BioNtech宣布与OncoC4（昂科免疫）达成合作协议，引进后者的新一代CTLA-4抗体ONC-392。根据协议，BioNtech支付2亿美元预付款，以及里程碑金额和双位数比例的销售分成。

ONC-392是新一代抗CTLA-4单克隆抗体，它通过独特的机制使CTLA-4在胞内外循环而不是降解CTLA-4分子，从而减少CTLA-4耗竭引起的免疫疗法相关毒性，同时增强其治疗有效性。

其实，施贵宝除了已经推动的伊匹木单抗上市以外，已经开始布局下一代肿瘤微环境中特异性激活的CTLA-4抗体，近期发表了基于PH控制的CTLA-4抗体，该抗体是对伊匹木单抗的进一步改造，改造后抗体在酸性环境下具有较强的结合活性，而在中性环境中，其结合能力很大幅度降低。该抗体主要利用肿瘤中较低的PH激活抗体，从而避免抗体系统性的激活免疫系统，从而增加药物的治疗窗口，进而提高治疗效果的目的。

pH导向型CTLA-4抗体

而查阅资料，发现施贵宝还在伊匹木单抗的基础上开发出第二代产品，BMS-986249和BMS-986288，BMS-986288还进行了去岩藻糖进行ADCC增强，进一步了对Treg细胞的清除能力，目前这两款药物已经已经进入临床。而本次发表的PH依赖型抗体，其仅在低PH下具有较强的结合能力，因此循环中在中性PH下理论上不会系统的激活免疫系统，因此可能会增加治疗窗口，充分释放效应。

目前，鉴于伊匹木单抗本身的市场价值和毒副作用，伊匹木单抗生物类似药的研究者相对较少。截止到2021年自己搜集的数据，只有四家，信达生物的IBI310，华兰生物的HL06，复宏汉霖的HLX13和双鹭药业的MV049。