激活跨膜结构域缺失STING信号的cGAMP仿生递送平台

干扰素基因刺激因子(STING)通路是抗各种癌症和感染的免疫反应的重要组成部分。因此，给予刺激剂如环状GMP-AMP(cGAMP)是治疗这些疾病的一种有效方法。在癌细胞中，STING通路通常被表观遗传沉默所抑制，因此，传统的仅给予其激动剂cGAMP不足以触发STING信号。缺少跨膜结构域的STING表达对STING激动剂没有反应，并且在细胞内与全长STING共表达时呈显性负性作用。在这项工作中，作者观察到与cGAMP复合的重组跨膜结构域缺陷STING蛋白在体外和体内，包括在STING缺陷的细胞系中，都能有效地触发STING信号。因此，这种利用跨膜结构域缺陷的生物激动方法可以为cGAMP递送提供一个普遍适用的平台。

肿瘤微环境中STING通路的激活可以促进树突状细胞的成熟，增加I型IFNs和其他细胞因子的产生，从而引发强大的抗肿瘤T细胞反应，并改善免疫抑制细胞对抗肿瘤免疫的抑制作用。这些发现推动了对cGAMP作为癌症免疫治疗策略的广泛研究。cGAMP递送的几个关键挑战源于cGAMP的分子性质：作为带负电荷的小分子，很难将其传递到STING所在的细胞质。此外，cGAMP在体内清除迅速，因此接触肿瘤的途径有限。现有的外源性cGAMP递送主要集中在开发新的生物材料以提高cGAMP的生物利用度。然而，传统的cGAMP传递激活STING信号的一个要求是细胞需要有功能性的STING蛋白。研究表明，在癌细胞中，由于STING或cGAS的表观遗传沉默，STING信号通常是受损的。此外，是否所有人群对直接给予cGAMP的治疗都有反应，这一问题仍有争论。

本文作者开发了一个通用的cGAMP传递平台，它可以触发独立于内源性STING功能的STING信号，以充分解决人类由于遗传异质性或癌症而导致的STING缺陷。以前的研究已经证明跨膜结构域缺失的STING能够激活胞浆提取物中的IFN调节因子3(IRF3)，而其他研究则注意到跨膜结构域是细胞内STING激活所必需的，它介导STING从内质网转移到高尔基体，在那里形成指示寡聚的点状结构。这种作用能形成明确的四聚体或更高阶低聚结构，是STING信号通路的关键，对激活TBK1，从而导致IRF3结合和磷酸化至关重要。

虽然加入cGAMP后观察到一小部分胞浆STING的聚集，但全长STING的寡聚化更有利于在二维膜上较高浓度的聚集。出人意料的是，通过将cGAMP滴定到~30 kDa的重组跨膜结构域缺陷STING上，作者观察到几乎完全的~12 0 kDa核糖核蛋白复合物转变，这表明cGAMP诱导了四聚体化。此外，作者评估了这种核糖核蛋白的功能，发现它不仅能够诱导内源性STING表达的细胞中I型干扰素反应，而且能够完全激活I型干扰素在STING缺陷细胞系中的表达。最后，作者利用它在体内疫苗研究中的应用，观察到天然和获得性免疫反应的增强，包括I型干扰素的表达以及肿瘤坏死因子-α和干扰素-γ的增强，强大的抗原特异性T细胞激活和抗体产生，并在黑色素瘤预防研究和结肠癌小鼠模型治疗研究中显著提高了治疗效率。

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