2022CSCO胃癌指南丨晚期胃癌免疫治疗进展与挑战浅析
昨晚看到一张很好的梳理胃癌进展的图片，并第一次仔细看2022版CSCO胃癌指南，有很多收获，迫切想分享给大家。希望对你也有裨益。
——胃癌和食管癌免疫试验汇总——
就是下面这张图，汇总的是胃癌和食管癌领域肿瘤免疫治疗的试验，主要是纳武利尤单抗和帕博利珠单抗及阿维鲁单抗的试验汇总，时间是截至到2020年11月24日，胃癌免疫进展还是相对缓慢的，过了2年，时效性还是有的。
图1. 胃癌和食管癌的免疫治疗试验
主要注释如下：
Greenboxes indicate trials that have received regulatory approval. 绿色框表示已获得监管部门批准的试验。
Blue boxes indicate trials withprovenoverallsurvival benefit, but have not been evalutated for regulatory approval.蓝框表示试验证明总体生存率有益，但尚未被监管部门评估，尚未批准。
Yellow boxes indicate trials withsomeimproved outcomes or noninferiority, but no overall survival bebefit. 黄色方框表示试验结果有所改善或非劣效性，但无总生存率获益。
Red boxes indicate trials that failed to showoverall survival benefit. 红色框表示试验未能显示总体生存效益。
G/GEJ, Gastric and gastroesophagealjunction 胃和胃食管交界处 ; AC , adenocarcinoma 腺癌 ; ESCC , esophageal squamous cell carcinoma 食管鳞状细胞癌;
Avelumab（阿维鲁单抗，BAVENCIO）是一个程序化死亡配体-1(PD-L1)阻断抗体
这张图之所以做的很好，在于帮我梳理清晰了O药和K药在胃癌领域的适应症推广思路。我们将食管癌的试验隐去，只看胃癌的，更加清晰。
图2. 胃癌的免疫治疗试验
晚期胃癌三线
纳武利尤单抗单药方案，在ATTRACTION-02研究中展示出在不加筛分PD-L1的全人群的OS获益，获得日本批准用于晚期胃癌三线治疗。
帕博利珠单抗单药方案，在KEYNOTE-059研究中，能够显著延长DOR，并OS获益，在美国获得批准用于PD-L1 CPS ≥1的晚期胃癌三线治疗。
晚期胃癌二线
KEYNOTE-061研究，PD-L1阳性人群，胃癌二线，帕博利珠单抗对比紫杉醇，OS不获益，失败。
晚期胃癌一线
纳武利尤单抗
ATTRACTION-04研究中，纳武利尤单抗联合化疗相比于化疗，PFS获益，而OS不获益，是个失利的试验。
CheckMate-649研究中，晚期胃腺癌（GC）、胃食管交界癌（GEJC）和食管癌（EC），纳武利尤单抗联合化疗一线治疗可显著提高PD-L1阳性（PD-L1 CPS＞ 5人群为主要分析研究人群）患者的OS，并先后获得欧洲、美国的批准上市，也于 2021 年 8 月获得NMPA批准，联合化疗用于一线治疗 GC/GEJ/EAC（胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌），不限制 PD-L1 表达。
对于ATTRACTION-04和CheckMate-649研究之间的异同，整理如下：
图3. 试验异同
O药算是在ATTRACTION-04失利以后，又通过人群筛分和中心选择，使得入组患者的免疫获益人群比例增加，出组患者后续治疗，特别是后续治疗中采用免疫治疗的患者比例大大降低。通过CheckMate-649研究，奠定了纳武利尤单抗胃免之王的美誉。而帕博利珠单抗的进展则要坎坷的多。
晚期胃癌一线
帕博利珠单抗
KEYNOTE-062研究，PD-L1阳性人群，胃癌一线线，帕博利珠单抗单药对比化疗，非劣效结果。帕博利珠单抗联合化疗，对比化疗，OS不获益，整体是失败的结果。
帕博利珠单抗加曲妥珠单抗和化疗在Her2阳性胃癌人群中OS中显示出明显的益处，在美国被批准作为Her2阳性胃癌患者的一线治疗（KEYNOTE-811，上述图片未展示）。
综上，纳武利尤单抗在胃癌领域，试验的布局还是稳扎稳打的。帕博利珠单抗，则是延续了大开大合的试验布局风格。基于胃癌三线的KEYNOTE-059的另外两个布局一线的队列试验，前移到胃癌一线，却出现了失败的结果，还是比较尴尬的，单药非劣效于化疗，单药联合化疗，PFS和OS都未显示出优效性的结果。好在在HER2阳性人群中，KEYNOTE-811研究有获益。整体而言，胃癌免疫探索还是非常艰难的，去除化疗，目前看是不可能的。
而另辟蹊径的K药，在HER2阳性胃癌领域，会带来怎样的影响呢？
——K药对于HER2+胃癌治疗的影响——
胃癌的整体Her2阳性率较低，但HER2的表达与胃癌预后相关，研究报道了HER2阴性的肠型胃癌患者生存结局最佳，而HER2阳性的弥漫型胃癌患者生存结局最差，所以说HER2联合Lauren分型是胃癌独立预后因子。
基于ToGa的III期结果，化疗+曲妥珠单抗成为了 HER2 患者的一线治疗标准。
一线抗HER2治疗必然也存在进展，及后续检测依然会有HER2阳性的情况，此时，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗再联合化疗能否让患者更获益呢？
JACOB 研究就应运而生了：评估帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗在 HER2 阳性转移性胃癌或胃食管结合部癌中的疗效和安全性。
最终的结果是失败的，即在现行标准一线治疗中加入帕妥珠单抗不能改善 HER2 阳性转移性胃癌患者的生存。
后续的HER2阳性胃癌患者，拉帕替尼，T-DM1 等抗 HER2 药物治疗接连失败，说明 HER2 驱动因素在乳腺癌和胃癌中可能不同。罗氏在乳腺癌领域的垄断地位在胃癌领域未得到延续。曲妥珠单抗在晚期乳腺癌跨线治疗中可以进一步的获益，但在HER2 阳性胃癌曲妥珠单抗，跨线治疗仍有争议，缺乏高级别循证学依据。
此时，如若HER2阳性胃癌患者的一线方案变为帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗，那二线及三线如何选择，也是亟待解决的问题。
以此为契机，我们看看2022版CSCO胃癌指南有怎样的更新吧。
——2022 CSCO胃癌指南更新要点——
首先一点最大的变化是根据胃癌Biomarker（HER2、dMMR/MSI-H、PD-L1）进行治疗方案推荐或限定。
MSI-H/dMMR
既往只是较为含糊地推荐MSI/dMMR状态检测，但新版指南明确推荐要求所有新诊断胃癌患者都常规进行MSI/dMMR状态的评估（Ⅰ级推荐，1B类证据）。主要是源于Checkmate649在2021年ESMO大会上的亚组人群分析。对于这一点更新，保留个人观点，不再置喙。（有兴趣的可以看下免疫检查点抑制剂相关Biomarker汇总（疗效预测篇））
对于HER2阴性PD-L1联合阳性分数（CPS）≥5，一线治疗推荐增加XELOX联合信迪利单抗，IA类证据和I级推荐。
新增HER2阳性胃癌人群一线免疫治疗推荐，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+XELOX/PF方案IB类证据和III级推荐。
晚期胃癌二线更新中，雷莫西尤单抗今年将在国内获批上市，在晚期胃癌二线取得阳性结果的靶向药物，只有雷莫西尤单抗，推荐自然是情理之中。
其次，值得注意的是，dMMR/MSI-H晚期转移性胃癌患者二线治疗选择中有两种免疫检查点抑制剂均为我国自主研发药物-恩沃利单抗（2A，I级推荐）、斯鲁利单抗（注释中描述）。以dMMR/MSI-H为Biomarker的泛癌种适应症的竞争加剧。
三线及后线免疫治疗的更新主要是对备注的完善以及将撤回FDA适应症的PD-1单抗（帕博利珠单抗）从表格中删除。其次，对于HER2阳性晚期转移性胃癌三线及后线治疗，表格和注释中都分别新增了靶向HER2的ADC药物（维迪西妥单抗）。此外，注释形式增加了Claudin18.2 CAR-T方案。
——总结——
胃癌，这个Biomarker尚不统一。各国指南和共识都有差异的，又因为高度异质性和区域治疗特点，在诊断和治疗中，自然有很多值得探讨的地方。随着免疫和ADC药物的进展，虽然坎坷，却已然改写胃癌一线及后线的治疗格局。期待未来有更多可及的方案在临床上应用。
