激酶&抑制剂 | 较全面介绍
图1为文章总结的获批激酶抑制剂(包括大分子)。时间轴上的靶点，指向其上市药第一次出现的时间。主要是美国FDA批准的药物，也包含其它国家批准的(名称后面有星标)，但可能不全(比如中国的收录就不全)。虽然1995年就上市了第一个激酶抑制剂(日本)，但2001年Imatinib/格列卫(题图)的上市，才真正开启了激酶抑制剂、乃至整个(小分子)靶向药的时代。之后一直到现在，包括近几年的获批数目都是比较多的。
激酶抑制剂一般叫XX替尼，就是英文后缀tinib，但tinib其实只是酪氨酸激酶(TK)抑制剂的后缀(比如Imatinib、Gefitinib、Crizotinib)。其它激酶比如RAF抑制剂叫rafenib(比如Vemurafenib)、PI3K抑制剂叫lisib(比如Alpelisib)、CDK抑制剂叫ciclib(比如Palbociclib)，等。不过确实tinib最多。蓝底分子，表示适应症为非癌症；红底分子，为大分子(抗体)；余下灰蓝底分子，都是小分子抗癌药。但有的分子其实适应症包含癌症和非癌症，比如Ibrutinib(这里涂了蓝底)，其实主要是某些血液癌，后来拓展了一个自免适应症。
抑制剂找上海偶联医药科技有限公司（化合物ML-210 TRC 051384 HCl 瑞戈非尼 甲磺酸阿贝西利 阿米舒必利）
激酶结构特征
激酶是一个蛋白家族，包含500多个成员，它们各不相同，但共享一个折叠模式接近的激酶结构域。除个别例外，药物设计一般只关注激酶结构域，我们有时说XX激酶的结构，通常只是说它的激酶结构域。图2a示意一个激酶结构域，图2bcdef等都是激酶结构域的局部放大。
图2a红圈是个人添加的，大致示意ATP口袋及周边，这是绝大多数激酶抑制剂结合的主要位点，与其相关的激酶特征区域包括Hinge区、G-loop(或P-loop)、αC-helix、DFG motif、gatekeeper，以及其它区域。
图2b示意激酶的C-spine & R-spine，大致是一些疏水残基互相堆叠，在active构象中排布整齐，有些类似脊柱，可能是得名由来。做药物设计一般不特别关注这些spine，不过这里面有些残基位于结合口袋，也常与激酶抑制剂有作用。
激酶抑制剂分类
图2cdef以3D实例示意激酶抑制剂的结合类型Type 1、2、1.5、3，这个可能要结合着图4看比较好；其中图2c、图2d是ABL跟两个抑制剂分子(非上市药)，图2e是Dabrafenib结合BRAF，图2f是MEK结合ATP及变构分子。这里要捉个虫，即图2c红圈(个人添加)部分，单双键的赋予(或者说tautomer)有问题，个人找到了这个晶体结构(3KF4)，更正后如图3红圈所示，这种tautomer不仅低能，而且与周边残基形成良好HB。当然图2c在文章中只是示意一下Type 1的结合模式，这个疏漏并不影响。
图4a示意激酶抑制剂分类，即Type 1、2、3、4；图4b示意Bivalent分子、共价分子、PROTAC及分子胶。激酶抑制剂分类，不同文章可能有不同分类标准，但得其神即可。Type 1、2这两种，是公认的，都占据ATP口袋，但Type 2额外占据一块口袋，而且从激酶构象来讲，Type 2结合的是DFG-out的inactive构象，Type 1结合的一般是active构象。Type 3、4都是allosteric，不过Type 3特指结合在临近ATP口袋的allosteric site，Type 4则指结合在远离ATP口袋的allosteric site。此外还有Bivalent分子及Covalent分子，有文章把它们称为Type 5 & Type 6。其中Bivalent分子是指分子一部分结合在ATP口袋、一部分结合在另一个结合位点，两部分之间以一个较长的linker连接；不过这种分子平常很少见，获批的是没有，上临床的不知道有没有。Covalent分子则比较熟悉、也比较重要了，目前获批的共价激酶抑制剂都结合在ATP口袋，且基本为Type 1类型(从占据口袋位置来讲)；当然有合适共价位点的话，也可以有allosteric的共价分子(比如KRAS-G12Ci，当然KRAS不是激酶；顺便说一句，看到有地方把KRAS称为激酶，甚至把小分子靶向药统称为激酶抑制剂，这是不准确的)。
PROTAC近些年兴起，激酶作为一类重要药物靶点，自然也有不少研究，包括BTK、EGFR等靶点，少数进入或即将进入早期临床。另一类degrader分子胶，虽然成药性比PROTAC有优势，但发现很难，目前鲜有报道，一个例子是CDK12(分子胶为CR8)。
按靶点分类上市药
首先要说明，部分激酶抑制剂是多靶点，对多个激酶都有抑制活性，这里按靶点分类也只是相对选主要的靶点归类。
看图5，蓝底的都是酪氨酸激酶(TK group)，上市药中占据了相当大的比例。具体到某个靶点，EGFR(包括Her2)是上市药最多的靶点，其次是VEGFR，不过这里面有好几个多靶点激酶抑制剂。
这些分子也按结合类型做了分类(图5右下角注释)。不过有几个的分类有问题，这里要再次捉下虫，即红框(个人添加)分子。Cabozantinib & Ponatinib无疑是Type 2结合模式(见图6)，这里标为Type 1有误；mTOR几个上市分子，确实是变构，不过变构位点应该比较远离ATP口袋，应该算Type 4而非Type 3。此外还有几个分子，可能也有待商榷，不过没有公开的晶体结构，这里存而不论。
