药物晶型研究，浅谈药物晶型研究的意义和思路
本系列文章是由晶云药物重新整理主动发起的沟通交流去学习专栏，旨在与业界同行者分享及讨论药物晶型深入研究过程中中的解决与挑战，期待……为晶型深入研究提供更多能有效的问题具体方案，加快药物研发发展进程。
其他内容导览
1.前言
2.药物晶型研究的价值和意义
3.药物晶型研究的整体思路
3.1深入研究其他内容
3.2作出决策流程
3.3常见技巧
3.4表征技术方面
4.参考文献
5.结语
1前言
新药研发是一项很复杂且高风险的该系统性工程，从药物发现的更早期阶段，积极开展临床前研究、临床实验直至最后药物上市，任何两个环节会出现的纰漏都要影响新药能不能最后获批。跟据德勤《2021医药创新突破付出率评价》目前仍然创新突破药管线到上市前平均达整体成本约为20亿美元。因而，其中包括任一两个环节失败率的提高，都对新药其开发具有独特积极地的价值和意义。晶型研究在小分子所新药其开发中角色着至关重要的扮演，横贯于研发的整体流程。怎样为候选药物分子所找寻到最适合开发的晶型，从而大大降低研发潜在风险，提升其开发失败率，加快稳步推进药品上市，成为了晶型深入研究要解决的重要核心解决。
本文从晶型研究的主要原因价值和意义和基本上整体思路这两方面通过梳理，去尝试为此解决提供更多一种方案。
2药物晶型研究的价值和意义
深入研究价值和意义
药物晶型研究的最重要的性也可以从技术、专利和加强监管三个层面体现出出。技术方面层面，晶型是最终决定药品其质量，确保疗效和安全性，能够实现以及商业化生产的最重要的提供保障。专利层面，晶型专利构成了新药相关的知识产权护城河中的最关键两个环节，原研保护好和仿制突破的主战场。加强监管层面，国外外药监机构均对晶型研究制定了明确的的具体指导基本原则，更透彻历史和地理解这些要求，来说助推药品失败上市是必不可少的
技术方面层面
小分子药物的其开发也可以看做是始于药物分子所，终于等到药物产品中。这个过程中中，药物的固态方式成为了联接它桥梁”或是“纽带”假如做一个类比，将药物分子所比作修造一套房子的砖块，那么说晶体就是堆砌有序的墙壁，而药物产品中就是最后搭建成的其他房屋。从可开发性的角度来看，晶体是最常用的一种药物固态方式。较为于另一常见的固态方式—无定形，晶体在整体结构上的可确认性更强，其与固态理化它的性质之间具有独特更为明确的的对应之间的关系，因此在其质量及工艺可控性上通常有更优的整体表现。
小分子所药物也可以行成相同不同类型的晶体整体结构，一般称之为晶型。按药物分子所是否带电荷，晶格中是否存在其他成份(如水分子、溶剂分子所、共晶配体分子、反离子等)和组分间的起到力类型(如范德华力、氢键、离子键等)也可以将药物晶型区分为如下所示多种类型。
来说同个药物分子所，其不同的晶型具有不同的整体结构和能量特征，因此不具备相同的固态理化它的性质(如溶解性、相对稳定性、各种机械它的性质等)制剂和工艺其开发中通常会具有不同的整体表现(如粉体学性质、排杂能力、工艺可放大性等)这些外部因素都将影响药物产品中能不能在生物借助度、能有效性和安全的性上能满足以及使用其要求。
专利层面
创新突破药的其开发，一方面需能满足人们医疗消费需求，另一方面则需为其开发者带来相应的经济自身利益，以推动持续的创新突破，行成正向循坏。
作为药物相关的知识产权保护好体系的建立的最重要的一环，晶型专利壁垒的逐步建立有助于延长至药品专利保护好期，进而能够实现其价值最大化。与化合物专利一样，晶型专利属于各种物质的整体结构专利，与其他不同类型的专利相比较，各种物质整体结构具有独特特定的表征各种手段，因此能对其它的性质通过很完全的独立的准确判断，其规避的难度显著增大。来说一个新药化合物而言，一般会在提交申请两个基础化合物专利后提交申请晶型专利，来延长至原有药物的专利保护好时间期限。删选意外发现尽可能多多的晶型通过专利提交申请及保护，对仿造药其开发行成专利壁垒，很大层度上降低其他潜在激烈的竞争者的危胁。
加强监管层面
随之近几年来中国医药制度改革的不断地进一步深化，对药物晶型研究的严格规范化和专业化已是小势所趋。从加强监管层面来看，ICHFDA 和NMPA 等均对晶型研究提出了有关其要求。去理解吃透这些其要求，来说能有效积极开展晶型深入研究并助推药品失败上市具有独特最重要的价值和意义。上面是撷取一部分文件中对药物晶型的深入研究其要求。
新药研发过程中中晶型深入研究所涉及的其他内容大体也可以分解成为如下所示五个方面：
1.晶型删选与评价
跟据具体内容消费需求对具体目标化合物通过多晶型、盐型和共晶型的删选；评估结果删选最终结果并确认用于其开发的候选晶型；跟据晶型删选与评价的最终结果实行晶型专利保护。
2.固态表征与评价
信息综合以及使用多种技术方面各种手段对晶型的理化它的性质通过表征和评估，对晶型通过定性和定量分析，对制剂中的晶型进行鉴定，进行单晶培养出来等各种手段通过整体结构思路解析。
3.结晶工艺其开发
其开发可再放大和转移的工艺流程用于药物提纯、指定晶型制备、手性拆分和颗粒属性以及控制等。
4.临床前处方开发
其开发用于动物的试验的处方方式，如溶液、乳液、悬浊液、固体集中体等。
5.晶型的制剂可行性直接评价
所涉及完全溶解度与溶出度、粉体学性质、物理化学相对稳定性和原辅料相容性等评价。
3.2作出决策流程
以晶型深入研究为中心的药物固态深入研究所涉内容庞杂，且牵涉到诸多方面，具体内容以何种流程来通过有关深入研究并无一定之规，需深入研究者根据开发的具体内容具体目标和化合物的基本特性来非常灵活地执行。以下以寻找“劣势晶型”为例，简要地阐释晶型研究工作的通常流程。
当以游离态化合物作为初始时，可需要考虑如下所示两种开发途径：
其开发游离态
若游离态化合物的完全溶解度和生物借助度满足要求，则也可以直接把其开发游离态晶型。先，进行合理地的多晶型删选具体策略尽可能多意外发现药物的潜在晶型；对发现的晶型通过再重复制备和全面表征；跟据表征最终结果评估结果具体目标晶型的有关它的性质，如理化性质、热力学稳定性、制剂可其开发性和其生产工艺可放大性等。信息综合考量后确认用于后续其开发的劣势晶型。
其开发盐/共晶形态
若游离态化合物的完全溶解度和生物借助度难以能满足其要求，则也可以需要考虑对游离态化合物通过盐型/共晶型删选和评估，找寻到理化它的性质利于其开发的盐型/共晶型先入一步对其通过多晶型删选和评估，最后确认劣势晶型。
3.3常见技巧
药物晶型深入研究从方法学的角度来看更多地可归属于其他材料科学方法不属于。其他材料科学方法中起到重要核心起到的外部因素是各种物质整体结构，来说一个确定的化合物，其固态结构(如晶体结构)最终决定了固态它的性质(如溶解性、相对稳定性和机械性质)进而最终决定了此种固态形式的具体内容整体表现(如生物借助度、工艺可其开发性和制剂可开发性)从这个角度出发到达，晶型深入研究所需要完成的任务也可以简单的简单概括为，进行“删选”找寻到具体目标化合物潜在固态整体结构，进行固态整体结构“调控”其理化性质，进行固态理化它的性质“影响”体内体外整体表现，进而做出“评估结果”借助迭代循环的形式最后确认用于其开发的最优固态形式。
非常规的晶型深入研究一般所涉及三种基本手段：寻晶型，识晶型和评晶型。
寻晶型
对原材料药通过晶型删选并利用XRPD等各种手段分辨出其中的新晶型；
识晶型
借助XRPD/TGA /DSC/NMR等组合各种手段对晶型进行表征，专业鉴定出晶型所属的不同类型(水合物/无水物/溶剂合物等)
评晶型
对有关晶型通过小规模再放大后(一般毫克到克级别)从溶解度、相对稳定性、引湿性和粉体学它的性质等角度对其进行全面的深入研究和评估，并进一步从工艺角度重点考察具体目标晶型的可开发性，信息综合评估结果后确认用于后续其开发的最优晶型。
晶型筛选是晶型研究中的一个关键步骤，其目的进行合理地部分设计的删选实验尽可能多地去发现药物的新晶型。删选实验也可以采用传统精准灵活的手动删选，也也可以采用传统高通量系统自动化机器筛选，亦或是二者相结合。另外，近几年来快速发展的晶体整体结构分析预测(CSP技术方面从计算方法层面上为晶型筛选提供了一种新的整体思路，与删选实验各种手段相结合，或将更为全方位地全部覆盖化学空间。
3.4表征技术方面
晶型的专业鉴定和评估结果离不开相应的固态表征各种手段，相同的表征技术方面所基于的基本原理相同，因而所获得的各种物质相关信息也不相同，具体内容以及使用过程中中需跟据表征的目的和化合物的特征非常灵活地通过可以选择和组合。最常见的表征各种手段如下所示：
晶体学相关技术
代表：粉末X射线衍射(XRPD单晶X射线衍射(SCXRD微晶电子衍射(MicroED
其用途：晶型的辨别和晶体整体结构思路解析
光谱类技术
代表：红外(IR拉曼(Raman太赫兹(THz固体核磁(ssNMRX射线光电子能谱(XPS
其用途：其他辅助晶型鉴别，和晶体中局部结构的表征
显微类技术
代表：偏光显微镜(PLM电子显微镜(EM原子力显微镜(AFM
其用途：固体颗粒的形貌特征表征，也可其他辅助晶型鉴别
热分析技术
代表：差示扫描量热(DSC热重分析(TGA 热机械分析(TMA
其用途：表征药物固态的热性质，可其他辅助晶型鉴别
其他表征技术方面
粒度分布(PSD固体颗粒的粒径分布表征
所有动态蒸汽吸附(DVS表征药物固态对水分的吸附能力方面和在相同湿度坏境下的相对稳定性
卡尔费休水分测定(KF精确检测样品中的水份含量
比表层积测试(BET样品的孔隙率
