Nat子刊: 调控星形胶质细胞E/I平衡，社会等级背后的新神经机制
星形胶质细胞是三方突触的组成部分，在神经网络的功能中发挥着重要作用。它们精确地协调中枢和外周神经系统的突触形成/消除和活动调节。通过释放各种类型的胶质传递因子来监测、支持和调节兴奋性和抑制性（E/I）神经元活动。
在动物身上，达到更高社会地位的努力表现为支配行为，如攻击性攻击和防御性抵抗。研究表明，支配行为受到背内侧前额叶皮层（dmPFC）E/I神经元功能的调节，这决定了社会等级。到目前为止，理解小鼠支配行为和社会等级的生物学基础主要集中在神经元研究上。然而，dmPFC中的成年星形胶质细胞也可能在重复的社交互动中影响E/I平衡，控制支配行为，并最终确定或编码社会地位信息。
近日，韩国首尔国立大学牙科学院牙科研究所生理和神经科学系Sung Joong Lee课题组在Nature Neuroscience发表研究，该团队主要发现，dmPFC的星形胶质细胞通过调节该区域的突触E/I平衡来控制小鼠的支配行为和社会等级。
1. dmPFC星形胶质细胞的钙活性与成年雄性小鼠的支配行为相关
钻管实验，是一种评估小鼠优势行为的公认行为模式。研究人员使用时间相关单光子计数（TCSPC）技术，在钻管实验期间监测自由运动小鼠星形胶质细胞中细微的细胞内钙变化。结果发现，当小鼠在钻管实验中进行push或者resistance动作时，检测到明显的星形胶质细胞Ca2+峰，而当小鼠接近或者撤退时则没有[Fig.1]。
Figure 1 小鼠dmPFC星形胶质细胞活性与优势行为相关
2. dmPFC星形胶质细胞调节成年雄性小鼠的优势行为和社会地位
接下来，研究人员将已经建立好等级关系的4只小鼠放在一笼内（rank 1-4）。为了检测dmPFC星形胶质细胞的激活本身是否会影响小鼠的优势行为以及随后在同笼中的社会地位，作者使用化学遗传学激活rank 4的星形胶质细胞或抑制rank 1的星形胶质细胞。结果发现，在钻管测试中，CNO注射的rank 4小鼠的等级上升，并且80%的激活的rank 4小鼠移动到rank 3，10%甚至移动到rank 2[Fig,2]。更有意思的是，研究人员通过检测小鼠在钻管中的推力发现，优势地位的小鼠是通过更多的push而不是更用力的push来赢得钻管测试。这也表明，dmPFC星形胶质细胞的激活增强了resistance行为，而不是push行为。
此外，研究人员还进行了神经元ChR2刺激和星形胶质细胞ChR2刺激小鼠，发现两组之间获胜率没有差异。表明，dmPFC星形胶质细胞刺激诱导的小鼠优势行为的增加与dmPFC锥体神经元刺激相似，但可能具有不同的行为效应（resisting与pushing）。
Figure 2 dmPFC星形胶质细胞活性调节小鼠优势行为和社会地位
3. dmPFC星形胶质细胞活性调节成年雄性小鼠前额叶皮层的突触E/I平衡
为了进一步评估dmPFC星形胶质细胞激活的对电生理影响，研究人员检测了PL层的mEPSC和mIPSC，结果表明dmPFC星形胶质细胞Ca2+激活增加了突触前神经元的释放概率从而改变了mEPSC，而它又直接控制dmPFC神经元中的mIPSCs，从而调节前额叶突触E/I平衡[Fig.3]。总之，电生理数据表明，dmPFC星形胶质细胞中的Ca2+活性调节dmPFC中的神经元E/I平衡。
Figure 3 dmPFC星形胶质细胞活性调节前额叶突触E/I平衡
4. 谷氨酸和ATP是影响成年雄性小鼠E/I平衡和社会地位的关键胶质递质
细胞外谷氨酸和ATP水平，是两种从钙活化星形细胞释放的众所周知的胶质传递因子。结果发现，体内化学遗传星形胶质细胞刺激后，dmPFC细胞外谷氨酸水平逐渐升高，持续1 h。而细胞外ATP水平在30 分钟，并在60-90min后恢复到基础水平。接下里，使用了一种光诱导的囊泡捕获系统Opto vTrap来抑制星形胶质细胞囊泡谷氨酸和ATP的释放。并且，从行为学上，将hM3Dq和Opto vTrap注射到rank 4小鼠中并进行钻管试验，发现Opto vTrap对星形胶质细胞释放胶质递质的抑制显著降低了星形胶质细胞激活所介导的rank 4小鼠的等级升高。此外，rank 1小鼠中胶质传递因子释放的阻断也降低了它们的等级[Fig.4]。
Figure 4 星形胶质细胞衍生的谷氨酸和ATP负责维持前额叶E/I平衡和小鼠的优势行为
总结
在这项研究中，发现了两种不同的胶质细胞递质，谷氨酸和ATP，以不同的机制调节突触E/I平衡，从而控制小鼠的社会优势行为。
星形胶质细胞通过突触前机制改变释放概率来调节dmPFC中的兴奋性突触传递。同时，星形胶质细胞衍生的ATP也降低了抑制性突触传递。到目前为止，尚不清楚星形胶质细胞如何在dmPFC中共同释放不同类型的胶质递质（例如谷氨酸和ATP）。考虑到星形胶质细胞在细胞、分子和功能特性上的异质性，可以想象，dmPFC中不同的星形胶质细胞亚群可能起到了作用。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41593-023-01406-4
参考文献
Noh, Kyungchul et al. “Cortical astrocytes modulate dominance behavior in male mice by regulating synaptic excitatory and inhibitory balance.” Nature neuroscience, 10.1038/s41593-023-01406-4. 10 Aug. 2023, doi:10.1038/s41593-023-01406-4
编译作者：Young（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
