盲猜丨信达CD3/Claudin18.2双抗剑指胰腺癌，但有隐忧
最近特么开挂一样的感觉，开年之后就各种事情推在一起，压的人喘不动气，现在基本上很多事都完美解决了，让我轻松不少。连续出差得20天，已经4天失眠，状态挺差的，但总有让我兴奋的事情，又一次精准预判。
我为何一直关注胰腺癌，因为潜在的临床尚未满足且没有免疫适应症批准的实体瘤，胰腺癌首当其中。但这个窗口期不会太长，所以，胰腺癌一线的竞争，将是接下来Biotech企业和MNC应该重点关注的癌种，且通过前期众多自己查阅到的相关资料 ，我觉得，claudin18.2在胰腺癌领域，潜在搭配的靶点，我心目中有我最合适的选择。但鉴于防止引起误导和不必要的麻烦，按下不表。昨天在上海，有很愉悦的一次拜访沟通，天马行空的畅谈，收获很多，也验证了我很多在胰腺癌领域的一些观点，毕竟我的很多想法全是自己瞎猜的，缺少验证数据。但正如当年我在读书时畅想ADC的未来是PDC时，也没想到现在真有PDC赛道。不扯太远了，先说早上看到信达生物开始布局CD3/Claudin18.2双抗：
信达生物制药（苏州）有限公司正在开展一项评估IBI389（CD3和Claudin18.2双特异性抗体）单药或联合治疗晚期恶性肿瘤受试者的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的开放性、多中心、Ia/Ib期研究。这项研究已得到国家药品监督管理局的批准（2021LP01491）。
更让我精准预判的是分中心选择，跟我心目中的一摸一样。只是我是预期4家，他是3家。
那说到更为核心的一点，CLDN18.2靶点丨抗体III期成功，ADC获FDA两项孤儿药资格，胃癌肯定是会布局的，但胰腺癌，潜在的获益和突破性，要远大于胃癌。
最后这个章节，我说下隐忧，CD3/Claudin18.2双抗，虽然具体结构没公布，但靶点选择已经很明确了，起到连接作用，一端通过CD3连接T细胞，一端通过Claudin18.2连接肿瘤细胞，Claudin18.2在特定癌种上高度表达，相对会减少CD3/Claudin18.2双抗在体内由于CD3靶点而导致的T细胞过度攻击正常组织。但恰恰最大隐忧也源于此，信达已经不容易了，我就不说了，还是回顾我们的基础研究资料吧。
——Claudin 18.2 靶点研发加速内卷——
Claudin 蛋白结构
在介绍Claudin 18.2（CLDN 18.2）靶点前，首先得介绍Claudins，Claudins是一类存在于上皮和内皮紧密连接中的整合素膜蛋白，最早由Shoichiro Tsukita等于1998年发现。Claudins蛋白家族共有24个成员，具有4个跨膜结构域。其中，NH2端和COOH端位于胞内，具有两个胞外环。这种结构使得Claudins紧密蛋白家族能够有效维持上皮细胞和内皮细胞的极性，从而有效调控细胞旁通透性和电导。
有研究表明，Claudin蛋白表达的改变会导致紧密连接功能受损，影响信号传导途径，并在某些上皮癌中起到促肿瘤作用。正常组织由于细胞间紧密粘连, 抗体药物极难与其结合。然而, 癌细胞组织间隙的松散结构却使CLDN18.2暴露于蛋白类大分子药物下变成可能, 因此CLDN18.2是一个理想的新一代抗肿瘤治疗靶点。此外，不同的Claudin蛋白在正常组织中的表达谱也有差异。以胃癌为例，Claudin 18.2特异地表达在分化的胃黏膜上皮细胞，但在胃干细胞区不表达。虽然基于HER2的胃癌靶向药物已获批多款，但胃癌患者的HER2阳性突变率很低，大约只有10%~20%。而Claudin 18.2在所有胃癌患者中的阳性率可以达到近60%，具有更广泛的患者获益可能。所以，Claudin 18.2靶点竞争激烈，是有原因的。
2021年7月8日，专注于自免及肿瘤疾病领域的Biotech企业—康诺亚生物，正式在港交所上市。研发管线中的CMG901，为为全球首个Claudin 18.2 ADC药物，由康诺亚与乐普生物旗下美雅珂联合研发。
小鼠胃癌PDX模型研究中，CMG901表现出远远优于Claudin 18.2抗体的抗肿瘤活性。
下表汇总了目前为止Claudin 18.2在研项目信息：
资料来源：ClinicalTrials，CDE，各公司官网
Her2在胃癌领域的成功探索，极大地促进了ADC药物的研发进展，相较于Trop2 ADC项目的接连失败，基于已成药靶点的探索，是价值回调后的稳妥选择。而胃癌患者的低Her2阳性率，让很多胃癌患者无缘Her2靶向药物，亟待新靶点新药物的惠及。Claudin 18.2靶点的高阳性率及目前的临床在研数据披露，令人振奋。
胰腺癌是一直关注并追踪最新药物研发进展及临床进度的难治性癌种，在既往的公众号文章中也就免疫联合化疗和/或放疗的多种治疗联合方案进行过整理。胰腺癌，本身具有免疫抑制微环境，且为强结缔组织。导致相关药物研究进展一直处于缓慢状态。而化疗治疗手段，能够有效减少相关缺陷，成为治疗的首选方案。而随着免疫治疗在其他实体瘤领域的研究进展，在胰腺癌领域也有突破曙光，主要研究方向之一为相关免疫微环境的研究探索。本文就cell期刊上的一篇文献及2023 ASCO GI大会上的一篇摘要进行整理。
——胰腺癌流行病学——
胰腺癌亚洲发病率远高于全球的发病率，有机构预测，从2018年到2040年，胰腺癌的新发和死亡增长比例将达到88.8%。2022年中国预计新发/死亡超12万人。发病率占整体肿瘤发病率排行榜第8位，死亡率占第6位。是较为凶险的癌种，有“癌王”之称。
胰腺癌本身的固有免疫抑制特性，阻碍了相关药物的研究进展。在免疫治疗时代，如何有效针对免疫治疗前后胰腺癌患者肿瘤微环境的变化进行信息搜集，对于之后的临床试验设计和OS的提升，至关重要。
成功的胰腺导管腺癌（PDAC）免疫治疗需要优化和维持一定数量的处于激活状态的效应T细胞（Teff）。研究团队对治疗前和治疗后的PDAC样本前瞻性地收集并应用多组学分析，以探寻免疫治疗敏感性和耐药性机制。这些采集的标本是在粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子分泌异基因PDAC疫苗（GVAX）±纳武利尤单抗的新辅助临床研究中收集的。
研究摘要
研究表明，GVAX诱导的三级淋巴聚集物成为响应GVAX+纳武利尤单抗的免疫调节位点。GVAX+纳武利尤单抗治疗后肿瘤相关中性粒细胞（TAN）的密度越高，总体生存率（OS）越低。表达CD137的T细胞增加与细胞毒性Tef特征相关，并与OS增加相关。批量体细胞和单细胞RNA测序发现纳武利尤单抗改变CD4（+）T细胞趋化信号与CD11b（+）中性粒细胞脱颗粒相关，且CD137的CD8（+）T细胞表达是最佳T细胞活化的必需。这些发现为PDAC中PD-1调节的免疫途径提供了见解，并且应该为更有效的治疗组合提供信息，包括TAN调节剂和T细胞激活剂。
免疫治疗前后PDAC的多重免疫组化
GVAX或GVAX+nivolumab治疗的PDAC中肿瘤浸润免疫细胞的转录组学分析
但本身该项研究也有诸多限制因素，总之，在手术可切除的PDAC患者的小队列研究中，通过比较不同的免疫调节剂治疗前后的多组学分析，可能是一种快速有效的识别免疫调节作用的方法，可以为大型临床研究中进行试验提供信息。
——胰腺癌中ADC生物标记物的蛋白质组分析——
研究背景
胰腺癌是一种高度致命的疾病，5年生存率为5-10%。
如果没有有效的筛查，大多数患者（50-55%）在诊断时为转移性疾病。
对于晚期胰腺癌患者，标准化疗组合方案包括FOLFIRINOX和/或吉西他滨/nab紫杉醇，其总体生存期为7-11个月。
缺乏有效的治疗方法凸显了探索其他治疗药物的重要性。
研究者提出，定量治疗相关的蛋白质生物标志物，包括抗体偶联药物（ADC）的标记物，可以改善个性化治疗胰腺癌患者。
研究方法
对185例临床胰腺癌患者的FFPE肿瘤组织进行显微解剖和溶解，以进行基于质谱的靶向蛋白质组分析。同时从2-3节FFPE中量化ADC的生物标志物。
这些生物标志物包括抗体靶点，如EGFR、HER2、HER3、FRalpha、Trop2、TOPO1、TUBB3。
多重分析还量化了另外65种用于化疗、免疫治疗和靶向治疗的临床相关蛋白质生物标志物。
研究结果
在大多数样品中观察到EGFR的表达（88%），而在3%的样品中仅过度表达（1000 amol/mg）。
半数患者（52%）HER2表达，5%的患者HER2过度表达（.750 amol/mg），而其余HER2蛋白表达范围为300-750 amol/mg，这相当于HER2的低表达。
Trop2在大多数患者（91%）中表达，在最低和最高表达者之间呈25倍分布。
其他ADC生物标志物包括HER3（55%，5x）、Axl（24%，12x）、间皮蛋白（65%，58x）、叶酸受体α（10%，17x）。
在抗体靶向阳性亚群中TUBB3（77%，8x）和TOPO1（92%，8x）的表达可能表明对几种已知有效载荷的抵抗或反应。
研究结论：
目前尚无批准的针对胰腺癌的ADC，但数项ADC临床试验正在进行中。
定量蛋白质组学鉴定抗体靶点以及用于各种经批准和研究的ADC治疗的抗药性或对有效载荷的反应的标志物，这可能有助于ADC临床试验中的患者分层。
