心脏病终结者？我国科学家最新发现，升级版心脏病注射疗法
急性心肌梗死，也就是我们常说的突发心脏病，力压癌症成为全球最主要致死疾病之一[1]。
而抗衰灵药NMN除了能够延年益寿外，在保护心脏上也不含糊：不仅能够延缓心脏衰老，还能治疗改善心力衰竭、心肌病等一系列疾病，别名“心脏病终结者”[2-4]。
当NMN遇上急性心肌梗死，会发生什么？近日，中国科学家的一项研究给出了答案[5]。
急性心肌梗死，其实就是心脏动脉中的斑块、血液凝块随着时间流逝变得越来越多，逐渐将动脉堵塞，使得血液无法正常流通输送氧气，轻则对心肌组织造成不可逆的损伤，重则危及生命。
图注：心肌梗死
发病原因清楚了，治疗思路自然就很明确：路障堵路导致的堵车，要么把路障清除掉，要么换条路走。
而本次实验中研究的治疗方法，就是换路——生成新的血管。
No.1
1.0疗法——间充质干细胞
间充质干细胞可以通过刺激内皮细胞形成血管网络，促进新的血管生成[6]。
但后来研究人员发现，间充质干细胞对心脏的保护作用，主要通过分泌细胞外囊泡等旁分泌因子实现，于是升级版的2.0疗法出现了。
No.2
2.0疗法——细胞外囊泡
细胞外囊泡，是包裹着蛋白质、RNA等生物分子的囊泡。在生物体中，它就像是个快递小哥，将快递（各种生物分子和信号）从寄件人送到收件人手中。
与1.0疗法相比，升级后的疗法具有易储存、易运输、致瘤风险低等优点。
但它依然有很大的进步空间：当细胞受到各种环境刺激，比如缺氧、基因改造时，细胞外囊泡的含量也会发生变化，从而影响其生物学效应。
研究人员开始思考，如果用本身就能保护心脏的NMN来刺激细胞外囊泡，治疗效果是否也能显著提升。于是3.0疗法就诞生了。
No.3
3.0疗法——NMN+细胞外囊泡
将间充质干细胞在含有NMN的培养基中培养48小时后，经过一系列操作分离出细胞外囊泡。
这些泡过NMN的细胞外囊泡（N-EVs），与普通的间充质干细胞外囊泡一样呈杯状或圆盘状，但稍微一试验就会发现N-EVs虽然看似平平无奇，疗效却有明显进步。
图注：间充质干细胞外囊泡（左）与经过NMN预处理的间充质干细胞外囊泡（右）
首先，在体外人脐静脉内皮细胞中，研究人员测试了泡过NMN的细胞外囊泡（N-EVs）对血管生成的影响。
不出意外，吸收了N-Evs的人脐静脉内皮细胞，不仅增殖数量、小管形成数量更多，而且迁移距离也变得更远。这说明泡过NMN的细胞外囊泡在增强血管生成方面，完胜普通的间充质干细胞外囊泡。
图注：不同组小管形成数量差异
除了体外细胞实验，N-Evs在动物实验中也同样争气。
在心肌梗死的大鼠模型中，研究人员向大鼠心肌梗死区域的边缘处注射了普通细胞外囊泡和N-EVs。
结果显示，与注射普通细胞外囊泡的大鼠相比，接受N-EVs的大鼠，小动脉密度、毛细血管密度都大幅增加，表明大鼠心脏的血管生成效果更好。
与此同时，N-EVs组大鼠心脏中，因为心肌梗死导致的纤维化、细胞凋亡情况明显改善。研究人员认为这可能是因为N-EVs通过促进血管生成，增强了心脏的修复能力。
从治疗后的心脏功能恢复情况来看，N-EVs组再次大获全胜。两个评估心脏功能的重要指标左心室射血分数、左心室缩短分数，改善都更为显著。
为了弄明白泡过NMN的细胞外囊泡的效果为什么这么好，研究人员做了进一步探究，发现与普通的细胞外囊泡相比，N-EVs中有九种miRNA表达下显著提升，其中变化最大的当属MiR-210-3p。
试验发现，MiR-210-3p表达增加可以通过抑制EFNA3来加强血管生成。抑制MiR-210-3p表达后，N-EVs对心肌梗死大鼠心脏的治疗效果大大减弱。
这表明NMN可能主要通过促进细胞外囊泡的MiR-210-3p表达，来增强其心脏保护能力。
时光派点评
细胞外囊泡最初被认为是处理细胞废物的垃圾箱，但后来科学家认识到它所传递的细胞信号在各种生理功能中的重要作用，因此细胞外囊破分泌改变甚至被一些人视为重要的衰老标识。
派派觉得，除了心脏疾病外，NMN与细胞外囊泡这对组合在衰老领域也有潜力仍待发掘。
当然，求生欲很强的派派要郑重声明一下，虽然N-EVs的心肌内注射，对心肌梗死疗效显著，但是将囊泡或药物注射到心脏损伤部位，可能会对心脏造成额外的损伤，并且囊泡也有渗漏风险，请勿模仿。
至于直接往心脏中注射NMN，请住脑。心被乱扎，人可能就会死，到时候心脏病终结者就成了心脏终结者。
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参考文献
[1] The top 10 causes of death. (2020). Retrieved 8 March 2023, from https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death
[2] Yuan, Y., Liang, B., Liu, X., Liu, W., Huang, B., & Yang, S. et al. (2022). Targeting NAD+: is it a common strategy to delay heart aging?. Cell Death Discovery, 8(1). doi: 10.1038/s41420-022-01031-3
[3] Martin, A., Abraham, D., Hershberger, K., Bhatt, D., Mao, L., & Cui, H. et al. (2017). Nicotinamide mononucleotide requires SIRT3 to improve cardiac function and bioenergetics in a Friedreich’s ataxia cardiomyopathy model. JCI Insight, 2(14). doi: 10.1172/jci.insight.93885
[4] Cai, K., Wang, F., Lu, J., Shen, A. L., Zhao, S., Zang, W., Gui, Y., & Zhao, J. (2022). Nicotinamide Mononucleotide Alleviates Cardiomyopathy Phenotypes Caused by Short-Chain Enoyl-Coa Hydratase 1 Deficiency. JACC: Basic to Translational Science, 7(4), 348–362. https://doi.org/10.1016/j.jacbts.2021.12.007
[5] Pu, Y., Li, C., Qi, X., Xu, R., Dong, L., & Jiang, Y. et al. (2023). Extracellular Vesicles from NMN Preconditioned Mesenchymal Stem Cells Ameliorated Myocardial Infarction via miR-210-3p Promoted Angiogenesis. Stem Cell Reviews And Reports. doi: 10.1007/s12015-022-10499-6
[6] Guo, Y., Yu, Y., Hu, S., Chen, Y., & Shen, Z. (2020). The therapeutic potential of mesenchymal stem cells for cardiovascular diseases. Cell Death &Amp; Disease, 11(5). doi: 10.1038/s41419-020-2542-9
