古老而神秘的疾病——癌症
“在我们这儿，得拼命地跑，才能保持在原地。要是想到别的地方，得再快一倍才行”。
——《爱丽丝漫游奇境记》
在看这本《众病之王——癌症传》之前，我对癌症的了解可以说是一无所知，只是听说癌症是一个非常可怕，很难治愈，如果是晚期就相当于等死的病，治疗方法只听过化疗，也不清楚化疗是什么。之前和朋友去书店，看到作者悉达多.穆克吉的《基因传》，在淘宝买这本书的时候发现他的另一本《癌症传》，于是都下了单，这本《癌症传》充满故事性，不仅包含癌症从对它的定义、治疗、预防，也包括政治上对癌症研究从避而不谈，到得到大众的关注，再到得到政界给予充足资金支持的演变过程，对癌症的认识得益于物理、生物、化学、统计学等学科的发展进步。
癌症由来已久，最早的文字记录可追溯到公元前2625年，古埃及医生印和阗记录了45例疑似乳腺癌的病例，在治疗方法中写的是“没有治疗方法”，公元前440年，波斯皇后阿托莎乳房上有肿块，是一位奴隶劝说她，为她做了最原始的乳房切除术。相比于肺结核、天花、鼠疫等流行病，癌症在古籍中记载罕见，比灵丹妙药更强有力的，是相对不引人注意的市政设施的改变，更好的饮食起居、居住环境、卫生设施、污水处理系统和通风设施的改善，降低了肺结核死亡率，疫苗的出现使得脊髓灰质炎和天花逐渐变少，人类寿命延长，癌症才暴露出来，成为了人们关注的疾病。
对肿瘤的治疗最开始使用的是粗犷的手术切除方法，但当时消毒手法不完备，多是因手术感染死去，随着消毒方法成熟，外科手术切除方法却不能治好所有的乳腺癌病人，霍尔斯特德认为尝试用尽量多的切除肿瘤部位的方法，认为这样能对肿瘤切除更干净，根治性乳房切除术对乳腺癌的治疗在一段时间内蓬勃发展，但最后被证实对于已扩散的乳腺癌，根治性和局部只切除乳房的效果是一样的，根治性乳房是没必要的。“二战”使得化学毒气得以发展，如氮芥，因这些化学物质可杀死细胞，赢得了肿瘤医生的青睐，试验也证实了这些有毒物质可杀死肿瘤细胞，病情有改观，更多的可杀死细胞的化学物质被报道，多种物质，如何排列组合，剂量该如何控制？1960年，霍华德.斯凯伯的小鼠实验表明只要向组合中添加新药物，往往就能得到杀死癌细胞的协同效果，共同用药能显著降低抗性发生率，从而增加细胞杀死率，即药物种类越多越好，剂量越高越好，但化疗伴随的严重的副作用，如呕吐、贫血、失去生育能力等是化疗的缺陷。X射线可破坏DNA，使得肿瘤细胞停止分裂，放疗也成为治疗方法之一，放射线和化疗一样，都是一把双刃剑，一方面治疗癌症，一方面引发癌症。对肿瘤发病机制的了解，人们开始设计靶向药物，1990年卡特做成了一个完全人化的Her-2抗体，并投入了I期临床试验。
肿瘤的病因是什么？知己知彼才能百战不殆，经历了千年的对癌症的盲目治疗，随着分子水平研究的深入，终于过了那段“浮躁”的时期，之所以说浮躁，是因为人们曾经总是努力找到一个可以治愈所有癌症的方法，比如通过联合用细胞毒性药物应用到多种肿瘤治疗，不断的增加剂量，增加药物种类，但效果并没有随着这种尝试呈直线上升的效果，化疗伴随的副作用也是病人无法承受的，肿瘤的病因究竟是什么，是什么使得原本正常的细胞疯狂无休止的分裂？20世纪50年代早期-癌症研究人员分为三个阵营：（1）劳斯带领的病毒学家，认为病毒引发了癌症；（2）流行病学家如多尔和希尔认为是外源化学物质引发癌症；（3）鲍维里的传人，认为细胞内的基因可能会引发癌症。直到90年代，人们认识并坚定了癌症的起源和整体都是基因性的，异常基因支配着癌症行为的各个方面，来自突变基因的异常信号造成的连锁反应在细胞中呈扇形分散，促进生存、加速生长、产生移动性、剧集血管、增强营养、吸收氧气，维持癌症的生命。
这本书对我的帮助不仅使我了解了癌症的历史，而且使我有了以下几个启示：
“科学研究中没有什么是徒劳无功的”：即使是失败的实验，通过数据得出了错误的猜想，这些也是学科发展中的一部分，所以我们对自己的研究要有信心，即使最后被证实是错误的，我们也可以从这次错误中学习到些经验，结果虽然重要，但过程也重要；
“不能停止奔跑”：像本文开头的那句非常有名的话，停留在原地需要奔跑，那么想去别的地方就得跑得更快，从肿瘤这个词被定义，到人们疯狂的用各种化疗方法治疗病人，所有投入到肿瘤治疗的科学家们都加紧着自己研究的步伐，才有了现在的累累硕果；
“大胆猜想，敢于质疑”：如果数据与前人理论不符，那么一定是理论需要修正，对癌症研究的转折点，都得益于那些勇于对前人理论提出质疑的科学家们。
“何为癌症？”：正常的细胞受到物理或化学刺激，或是自身复制错误导致其抑癌基因/原癌基因突变，突变积累到一定程度使得这个细胞不知道如何成为成熟的、不再分裂的细胞了，不可控制的分裂增殖，并且由于复制次数太多，导致突变积累，每一代都产生某种效地进化循环，如果把肿瘤细胞比作一个疯狂生长的细菌，原本它生活的环境可能会有些不适应的因素，比如有免疫细胞清除，营养不足等，但由于它一代代的繁殖，速度太快，经历自然选择后的子代越来越适合在体内繁衍，疯狂增长的细胞影响到机体正常生理活动，肿瘤细胞就是体内的异类，通过找到肿瘤细胞与正常细胞的不同，靶向清除肿瘤细胞。
最后整理了这本书中记录的重要的时间节点，这里按照时间顺序排列，有些时间是我大概估计的，所以不保证都准确：
公元前2625年-古埃及伟大的医生印和阗记录了45例疑似乳腺癌的病例，文中写道：“乳房的隆起性肿瘤……触摸它们就像在触摸一只球状包裹”，在“治疗”项写道：“没有治疗方法”；
公元前440年-《历史》记载波斯皇后阿托莎患上了一种不寻常的疾病，乳房上有一块肿块，德摩西蒂斯奴隶为她执行了最原始的乳房切除术，术后，阿托莎在记载中消失；
公元前200年-希波克拉底将肿瘤确诊为“karkinos”；
公元前168年-克劳迪亚斯.盖伦对该病的普遍诱因做出了诊断：黑胆汁系统性过量，被困的忧郁症最终爆发为肿瘤；
1761年-约翰.希尔认为鼻烟能引起嘴唇、口腔和咽喉的癌症；
1775年-波希瓦.帕特发现阴囊癌病人几乎都是烟囱清扫工，提出阴囊癌这种在扫烟囱工人中流行的癌症，是由长期暴露在烟囱灰和烟雾中导致的，18世纪末期，伦敦爬烟囱男孩的悲惨处境被曝光，到1875年已完全禁止雇佣年轻的爬烟囱男孩；
1778年-约翰.亨特将乳腺癌分为早期的、局部的或晚期的、侵袭性的；
1858年-魏尔啸通过在显微镜下观察恶性肿瘤样本认识到癌症就是细胞恶性增殖，即细胞受到扰乱后的病态性生长；
19世纪-内科医生注意到某些癌症，如乳腺癌和卵巢癌常有家族史；
19世纪60年代-孟德尔提出遗传性状是由独立不可分割的信息包传递的，生物通过转移这些信息包把指令从一个细胞传递给后代；
1872年-希拉里奥.德.戈维亚用外科眼球摘除手术治疗了一个患有罕见眼科癌症的年轻男孩，该男孩长大后娶了一位无癌症家族史的女子，育有几个孩子，其中两个女儿都患有与其父同样的眼癌而去世；
1879年-弗莱明运用苯胺对正在分裂的火蜥蜴细胞进行染色，发现并定义了染色体；冯.汉瑟曼发现弗莱明的染色体在癌细胞中染色异常，提出真正的畸变发生在癌细胞内的染色体上；鲍维里发现多重受精促使染色体混乱，染色体组合错误的细胞不能生长或停止发育，因此认为染色体肯定带有使细胞正常发育和生长的至关重要的信息；
1890年-霍尔斯特德用根治性乳房切除术对乳腺癌进行治疗，切除大块肿瘤和深处的胸部肌肉，以及腋窝和锁骨下的淋巴结；
20世纪初-放射肿瘤学家用X射线局部消除肿瘤；
1910年-摩尔根提出基因存在于染色体中，在细胞分裂过程中，基因通过染色体的传递实现向子细胞的转移；
1910年-佩顿.劳斯（鸡病毒学家）背部长有肿瘤的鸡，恶性肉瘤，菱形、狐狸眼状的细胞薄层侵入了肌腱和肌肉，把肿瘤细胞从一只鸡注射到另一只时，癌症能从一只鸡传递给另一只，有趣的是，将肿瘤细胞通过一系列过滤器过滤细胞后再注射到另一只鸡时，肿瘤继续传播，携带癌症的载体不是细胞，他的这种病毒被称为劳斯肉瘤病毒，简称“RSV”；
1913年-艾伯特.萨洛蒙 X射线发现癌症的特征——癌化组织上微小的钙化点或者是极像小蟹类的恶性细胞；
20世纪20年代人们已知的唯一致癌因素是环境中的致癌物，比如镭元素或有机化学试剂，这些观察结果产生了“细胞突变假说”，即致癌物改变细胞结构；
1924年-凯恩斯对一位乳腺癌患者用放射治疗和外科手术的方法进行治疗，而不是“根治性”手术；1927年凯恩斯写道“对于某些乳腺癌病理来说，病灶外的延伸切除，有时是不必要的”；
1928年-乔治.巴怕尼古拉发现患者更倾向于脱落不正常细胞，在几乎每一项宫颈癌检测中，当他刮取子宫颈细胞时都能发现“畸形和奇怪的形态”。巴氏涂片法实际上将癌症的发现提前了近20年；
1928年-赫尔曼.约瑟夫.马勒发现X射线会极大的提高果蝇中突变的比率；
1928年-奈曼和皮尔逊援引了一个统计学概念——效能，来评估一个否定的统计论断；
1930年-哈金斯发现某些类型的癌细胞仍记得它们之前的“自我”，前列腺癌细胞也对自己的起源保留了生理“记忆”，通过摘除狗的睾丸，迅速剥夺了癌细胞的睾酮激素，肿瘤在几天内消退了”。通过注射雌性激素使前列腺癌患者体内停止生成睾酮，这种激素操纵疗法可抑制激素依赖性癌症的生成，要缓解癌症并不需要一味的使用滥杀无辜的细胞毒药；
1935年-理查德.斯科普发现乳头瘤病毒，能在白尾灰兔中引发疣状肿瘤；
20世纪40年代 鼠和猫体内找到了导致白血病的病毒的消息；
1944年-艾弗里证明了DNA是遗传物质；
1947年-西德尼.法伯发现了一种叶酸类似物——氨基蝶呤可以杀死骨髓中快速增殖的细胞，实现了急性淋巴细胞白血病的缓解；
1948年-吉米基金会成立；
1948年-多尔和希尔找到了一个和肺癌有可靠的、无可争辩的关联——吸烟；
20世纪50年代早期-癌症研究人员分为三个阵营：（1）劳斯带领的病毒学家，认为病毒引发了癌症；（2）流行病学家如多尔和希尔认为是外源化学物质引发癌症；（3）鲍维里的传人，认为细胞内的基因可能会引发癌症；
20世纪50年代中期-分子生物学中心法则的提出：DNA-RNA-蛋白质；
20世纪50至60年代霍尔斯特德的根治性外科手术繁荣发展，外科医生设计了日益激进的手术；
1970年-特明发现RNA到DNA的逆转录现象，提出劳斯肉瘤病毒一种RNA病毒是通过将RNA逆转录为DNA，附着在基因上【病毒确实引发了癌症，但它们通常是通过篡改细胞内生的基因而完成的】；
20世纪50年代的创新性研究，建立了吸烟与肺癌之间的关联，但60年代烟草包装上所附的警告标签回避了“癌症”一次，直到几十年后才要求有明确的警告声明；
1953年-乔治.巴尼.克莱尔的小鼠实验发现肿瘤并不是通过做规则的、越来越大的螺旋运动实现离心扩散，而是以无法预知的不规则方式进行扩散；
【霍奇金病：一种淋巴结的癌症——淋巴瘤，霍奇金病有一种独特的倾向，会一个个渗入附近的淋巴结，其它癌症则可能更不可预测，更“变化莫测”，比如肺癌可能从肺部的一个针状肿瘤开始，之后自我释放，突然转移到脑部，胰腺癌因喷雾般的把恶性细胞送入遥远的骨骼和肝脏而恶名昭著】1956-李敏求无意中发现了一个深刻但基础的肿瘤学原理：癌症治疗必须在每一种可见迹象都消失后，仍然继续保持系统的治疗（绒毛促性腺激素hcg水平是绒毛癌分泌的激素，是真正的指纹，真正的标记）；
1956-卡普兰用“扩大野放疗”治疗霍奇金病；
1958年-丹尼斯.伯基特 伯基特氏淋巴瘤在撒哈拉以南非洲一带的疟疾患儿中局部传播，通过分析淋巴瘤细胞发现了一种传染因子——不是疟原虫，而是一种人类癌症病毒，这种新的病毒被命名为艾巴氏病毒，简称EBV(这种病毒能引发传染性单核细胞增多症)；
20世纪60年代-唐纳尔.托马斯证明骨髓可以像肾脏或肝脏一样从病人体内取出，再移植，很好的解决了化疗药物剂量受制于骨髓的问题；
1960-霍华德.斯凯伯向小鼠转移白血病细胞，小鼠实验表明：（1）无论癌细胞总数是多少，在任何情况下，化疗总是杀死固定百分比的细胞，对每种药来说，这个百分比都是一个不变的数字，（2）只要向组合中添加新药物，往往就能得到杀死癌细胞的协同效果，共同用药能显著降低抗性发生率，从而增加细胞杀死率；
1961-弗雷瑞克和弗雷的VAMP(长春新碱、甲氨喋呤、6-巯基嘌呤、强的松)试验启动，15位病人中2人活了下来【感染引发的死亡，治愈了大多数孩子血液和骨髓中的白血病，但癌症在脑内爆发】；
1963年夏天 奥斯卡.奥尔巴赫对比了1522个吸烟者和非吸烟者的肺部解剖标本；
1964-文森特.德威塔用甲基苄肼、长春新碱、氮芥、强的松（一种叫做“MOPP”的强毒性鸡尾酒）治疗晚期霍奇金病，一半以上的患者会被治愈【副作用：过度呕吐致死，男性和一些女性永远失去生育能力，免疫系统丧失引发的感染，多年后患有白血病】；
1965年-伯纳特.洛森伯格 发现顺铂能攻击DNA，不可逆的破坏DNA，迫使细胞停止分裂；
1966年-布隆伯格发现HBV病毒本身并非癌症的主因，而肝细胞中的病毒引起的炎症，以及相伴多次的细胞死亡和修复才是造成癌症的罪魁祸首，这对病毒直接导致癌症的观点是个沉重打击；
1968-唐纳德.平克尔及其小组 对化疗进行了四项重要革新：（1）需要组合的组合，更多种化学毒素彼此混合搭配；（2）化疗药剂注射到侵入脊髓的液体，逐步灌入神经系统；（3）高剂量放射线照射颅骨，杀死脑内残余的癌细胞；（4）持续到2年，甚至三年，278名患者完成了疗程，停止了化疗，约1/5患者复发，其余“治愈了”；“儿童急性淋巴性白血病不能再被认为是不可治愈的了”；
1969年-拉斯克派代表“几百万美国人”致信总统，完成了一次出色的战略性回转，癌症从朦胧的医学内部走进公众的视线，成为全美和国际瞩目的疾病，这个时代不再悄悄地讨论癌症；
1969年夏末-科尔对46名乳腺癌患者使用雌激素拮抗剂三苯氧胺，10名患者产生了显著反应，针对癌细胞的特定通路设计的药物，促使转移性肿瘤得到缓解，1973年克雷格.乔丹实验室证实了表达雌激素受体的癌细胞对三苯氧胺高度敏感，缺乏雌激素受体的癌细胞则对其无反应。“第一次由一个核心分子逻辑把药物、药物靶向受体、癌细胞结合在了一起”；
20世纪70年代，乳腺癌伴有辅助化疗，他莫昔芬这种抗雌激素药物也被加入防止复发；
20世纪70年代-人类癌症病毒的“特殊病毒癌症项目”（SVCP），施皮格尔曼在白血病、乳腺癌、淋巴癌、恶性肿瘤、脑癌、黑色素瘤中都发现了逆转录病毒的痕迹，当美国实验室重复他的实验时并未发现他所说的病毒，只有一种是由人类逆转录病毒引起——加勒比海某些地区的一种罕见的地方性白血病；
20世纪70年代-7种药组成的鸡尾酒疗法治愈了伯基特淋巴瘤；
20世纪70年代末，斯坦福大学和加州大学旧金山分校的研究人员发明了“DNA重组技术”，基因可以从一个生物体转到另一个生物体的体内，也可以拼接在一起，创造新的基因，创造大自然从未所见的蛋白质；
1970年-拉斯克派在《纽约时报》上刊登了整版的广告，劝诱尼克松总统支持抗癌战争；
1971-12月23日 尼克松在白宫签署了《国家癌症法案》；
1971年-斯特拉斯、韦内、夏皮罗公布了乳房X射线筛检结果，筛检降低了约40%的死亡率；
1973年-博纳东纳试验证实术后化疗可降低乳腺癌复发率；
1974年-克里兰使用BVP（博来毒素、长春碱、顺铂）治愈了一位转移性睾丸癌患者；
1977年-费希尔对1891位雌激素受体为阳性的妇女一半用莫昔芬（一个几乎无任何明显副作用的靶向荷尔蒙药物）治疗，用的患者术后复发率降低了近50%；
1981年-费舍尔对1765个乳腺癌病人分为三组治疗：根治性外科手术、放疗+简单乳房切除、简单乳房切除，十年后这个结果显示三组的再生率、复发率、死亡率和远端迁移率在统计上无任何差别，并于1981年将这个实验结果公之于众；
1982年 全美各地一些年轻男性患有获得性免疫功能丧失综合征（简称艾滋病AIDS），这些人都是同性恋男性。桑塔格写道“艾滋病，将像癌症一样，变成不只是一种生物学上的疾病，更是一种巨大的、社会和政治范畴的疾病，一种充满惩罚意味的疾病”；
1982年-基因泰克推出了首个重组的人胰岛素，1984年生产了一种凝血因子用于控制血友病患者出血，1985年制造了一个重组的人类成长激素，这些都是通过在细菌或动物细胞上植入人类蛋白质而生成的；
1984年-马歇尔通过喝下培养的幽门螺旋杆菌证实了幽门螺旋杆菌是胃部炎症的病因；
1984年-32名妇女完成了STAMP（实体瘤自体骨髓项目）的I期临床“安全性”试验；
1988年-通过运用转基因小鼠技术，改变了小鼠的c-myc基因，并成功申请了肿瘤鼠的专利，它是历史上第一种获专利保护的动物；
1987年-斯拉蒙确定了Her-2在乳腺癌组织中的扩增；
1988年基因泰克公司的免疫学家成功地生产了一种能结合和灭活Her-2的鼠抗体，斯拉蒙通过细胞实验和老鼠实验证实Her-2抗体可使Her-2过表达的乳腺癌细胞停止生长，有肿瘤小鼠的肿瘤也消失了；
1989年-瓦缪斯和毕晓普由于发现逆转录病毒致癌基因的细胞起源而荣获诺贝尔奖；
1990年夏天-卡特做成了一个完全人化的Her-2抗体【三年实现了从癌症到靶标再到药物三个阶段的跨越】
1990年-赫赛汀进入临床试验；
1990年-阿瑟.奥福德海德解剖的140具木乃伊中有一具患有恶性骨肿瘤；
20世纪90年代-犹大.福克曼证明癌细胞中某些激活信号（ras是其中之一）可以诱发临近的血管生长，肿瘤可以潜在地激发周围的血管网络，获取自己的血液供给，然后像葡萄一样围绕这些血管团簇生长；
1993年-王振义和迭格斯在他们用反式视黄酸和标准化疗结合治疗的病人有75%永不复发，这个治愈率在急性早幼粒细胞白血病的历史上前所未闻，反式视黄酸代表了人们长期追求的分子肿瘤学的梦想——以致癌基因为靶向的抗癌药物；
1999年-SMART试验没有明显益处；
2003年-“人类基因组计划”完成了测量正常的人类基因组的全序列；
2006年-福格尔斯坦团队分析了11种乳腺癌和结肠癌的13000个基因，结识了第一个具有跨时代意义的测序结果；
2008年-福格尔斯坦团队和癌症基因组图谱对十几个脑瘤样本的上百个基因进行了测序；
2009年-卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、肺癌和几种白血病的基因组测序已经比对完成，推出了每个类型肿瘤突变的完整目录，福格尔斯坦说：“最后，癌症基因组测序验证了百年来的临床观察，每一位病人的癌症都是独一无二的，因为每一个癌症的基因组都是独一无二的，生理异质性就是基因异质性”。
2009年-用格列卫治疗的慢性粒细胞白血病患者预期的平均生存时间为诊断后30年；
