Nature、Cell综述：关注癌症的神经科学，跨学科协作推动发展
神经系统和癌症可互相影响，存在局部和全身性的交互。神经元、胶质细胞能直接与恶性细胞通信，还能远距离影响免疫细胞。神经系统、免疫系统与癌症的交互调节肿瘤炎症和抗癌免疫。明晰这些交互需要跨学科合作，有助于开发有效治疗方法
近日， Rebecca Mancusi & Michelle Monje在最新一期的Nature杂志上，发表了一篇名为 “The neuroscience of cancer”的综述。
此前，我们分享了发表在Cell上相关主题的一篇综述：
Cell重要综述：从神经科学的角度研究癌症——系统归纳研究现状和未来发展方向
中枢神经系统：活动调节发育和细胞可塑性
神经活动对神经系统发育与可塑性的影响至关重要。神经系统的发育涉及神经干细胞和祖细胞生成神经元和神经胶质细胞，神经细胞的分化与成熟，以及在神经元之间建立功能性回路。电活动影响所有阶段，最初在神经组织中引发钙瞬变，对细胞和突触模式至关重要。
神经元迁移受电压依赖机制影响。后期发育中，同步的钙瞬变传播通过神经系统，促进神经回路组装。产后，神经元活动和神经递质介导的机制继续调控新生细胞生成和髓鞘化。神经元活动引导少突胶质细胞前体细胞增殖和髓鞘化，对神经回路功能的调控至关重要。
神经元活动推动胶质瘤的萌生和进展
在理解神经元活动调控大脑发育与可塑性的过程中，我们需探究神经元与脑癌的交互关系。儿童和成人最常见的原发性脑癌是胶质瘤，它由异质性肿瘤细胞构成。神经元活动对OPC（oligodendrocyte precursor cells）影响深远，暗示myelin plasticity的失衡或被“劫持”或许能促进恶性细胞增殖。
研究发现，神经元活动可推动高、低级别胶质瘤的增长（图1）。皮质投射神经元的光遗传学刺激可驱动高级胶质瘤生长。而抑制嗅觉神经元活动或减少嗅觉体验可减缓嗅球高级胶质瘤生长。神经元活动不仅推动已形成的胶质瘤生长，还调控胶质瘤的启动和维持，暗示感官体验能影响癌症进展（图2）。
图1. 中枢神经系统中的神经元-神经胶质瘤相互作用
图2. 感官体验和癌症
神经元活动调节的胶质瘤进展的旁分泌机制
神经元旁分泌机制是影响胶质瘤生长的关键方式。BDNF和NLGN3参与旁分泌，影响高、低品位胶质瘤的增殖。例如，IGF-1在小鼠嗅球胶质瘤模型中被确认为关键神经元活动调节的旁分泌因子。并非所有旁分泌信号机制都涉及神经元-神经胶质瘤直接交互，如视网膜神经节细胞神经元分泌中位肌，间接通过CD8+淋巴细胞刺激与胶质瘤相关的小胶质/巨噬细胞，引发肿瘤维持和进展（图3）。
此外，突触粘附分子NLGN3对神经元-胶质瘤相互作用至关重要，高低等胶质瘤的进展在没有NLGN3的情况下停滞。NLGN3的表达水平与成人胶质母细胞瘤患者的生存率呈反比，表明NLGN3是神经胶质瘤生长所必需的，其靶向治疗正在早期临床试验中。
图3. 调节肿瘤免疫微环境的神经元机制
胶质瘤网络的突触集成到神经回路中
儿童和成人高级胶质瘤中，神经元与胶质瘤细胞间可形成谷氨酸能突触。肿瘤微环境中的NLGN3促进这些突触，调节突触整合是NLGN3信号活动调控的关键。神经元活动调控的BDNF分泌增强胶质瘤细胞中这些谷氨酸能电流的强度，这一发现揭示了健康突触中的适应性可塑性操作，强调了神经元-胶质瘤相互作用可以通过活动调控机制得到加强。
此外，肿瘤细胞的一部分在神经元活动响应时，表现出钾唤起的去极化电流。这种恶性回路在疾病过程中的发展和进化仍待阐明。而在临床前模型中，胶质瘤与神经回路的突触和电整合是肿瘤进展的核心，阻断胶质瘤的AMPA受体或间隙连接可以阻碍其生长。
胶质瘤对神经元的影响
神经元活动推动神经胶质瘤的形成、生长和发展，胶质瘤细胞则加强神经元兴奋性，进一步促进神经元活动。胶质瘤与癫痫关系密切，其能直接增强神经元兴奋性。此现象涉及多种机制，包括成年胶母细胞非突触性分泌谷氨酸，肿瘤微环境中抑制性神经元损失，以及对GABA反应变化等。星形胶质瘤细胞亚型可能负责突触因子分泌，引发相关癫痫。
同一致癌基因PIK3CA中不同点突变会影响胶质瘤细胞通过glypican-3 secretion分泌诱导的过度兴奋程度，这可能揭示了神经元与胶质瘤的互动机制和影响程度。在小鼠胶质母细胞瘤模型中，肿瘤相关癫痫发作前已观察到早期小胶质浸润，提示肿瘤相关小胶质可能在调整皮质网络兴奋性中发挥作用。这些前馈、双向神经元-癌症相互作用代表了在多种癌症中发现的原则，如下所述（图1和图4）。
胶质瘤衍生的突触因子TSP-1，被确定为促进功能重塑并增强胶质瘤对神经元反应的关键机制。此外，神经元-胶质瘤相互作用程度会影响患者的生存预测，胶质瘤可重塑并劫持语言等认知功能的神经回路。
图4.PNS与癌症的相互作用
外周神经系统
PNS负责器官和组织的神经支配，同时调节细胞收缩和分泌，维持身体稳态。其在癌症发展中起关键作用，如前列腺癌、胃癌等。研究揭示了PNS与前列腺癌的复杂联系。在胃肠道癌症中，神经系统对疾病的影响尤为明显。神经生长因子（NGF）与胰腺癌进展关联显著。炎症性肿瘤疾病可引发神经系统反应。交感神经和副交感神经系统对胰腺癌有重要影响。神经系统在乳腺发育和癌症中具关键作用。肾上腺能神经在乳腺癌中发挥重要功能。
这些研究阐明了PNS在塑造癌症干细胞生态位，以及在神经-癌症相互作用中的作用。
免疫系统和肿瘤免疫微环境的神经调节
神经-免疫相互作用影响两系统功能，并深度影响癌症进展（图3）。例如，肾上腺素会广泛影响肿瘤免疫微环境。神经肽CGRP也参与调控，通过促进黑色素瘤微环境中的CD8+ T细胞衰竭，影响黑色素瘤进展（图2）。神经递质GABA在多种癌症中发挥关键作用。非小细胞肺腺癌或结肠癌中，GABA水平随肿瘤分期增加，并与患者存活率负相关。血清素在中枢神经系统中，对免疫有重要调节作用。如胃癌和胰腺癌模型，血小板源性血清素能调控PD-L1，影响肿瘤生长和免疫检查点分子表达。神经系统能对肿瘤微环境中的免疫细胞产生影响，全身层面对癌症进展产生深远影响（图4）。
结 论
癌症神经科学尽管尚处初期，但其对神经与癌症相互作用的研究极其重要。跨学科协作推动此领域发展，对发育及再生机制有所裨益。神经-癌症互动可能辅助传统及免疫疗法治疗顽固癌症。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-023-05968-y
参考文献
Mancusi R, Monje M. The neuroscience of cancer. Nature. 2023;618(7965):467-479. doi:10.1038/s41586-023-05968-y
编译作者：Ayden（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
